在现代医学研究中，免疫疗法已成为对抗癌症的重要策略之一。γδ T细胞作为一类特殊的T细胞亚型，因其具有多种杀伤机制，成为研究抗癌治疗的热点。γδ T细胞可以通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体独立性细胞毒性（AIC）来杀伤癌细胞，这两种机制在癌症治疗中展现出独特的潜力。然而，不同患者的肿瘤细胞存在显著的异质性（ITH），而不同供体的T细胞也存在个体差异（IDH），这使得γδ T细胞的抗癌活性受到多种因素的影响。因此，研究这些细胞如何与不同肿瘤细胞互动，并探索如何优化其杀伤能力，对于开发有效的免疫疗法至关重要。
在本研究中，科学家们对超过1000个γδ T细胞和来自患者的结直肠癌类器官培养物进行了系统性的单细胞表型分析。通过使用一种称为TOBis MC（Thiol-reactive organoid barcoding in situ mass cytometry）的高通量技术，他们能够在三维（3D）培养环境中分析γδ T细胞与癌细胞之间的相互作用。研究发现，未经修饰的γδ T细胞在三维培养中表现出较差的活性和存活率，而经过IL15Rα–IL15融合蛋白（stIL15）基因工程改造的γδ T细胞则能够更有效地杀伤患者来源的结直肠癌类器官模型。这一发现表明，stIL15的表达可以显著增强γδ T细胞的功能，使它们在缺乏外源性细胞因子支持的情况下依然保持高活性。
然而，研究还发现，当stIL10-γδ T细胞仅依赖AIC杀伤癌细胞时，癌细胞会通过改变γδ T细胞的PTM（翻译后修饰）信号网络来抑制其抗癌活性。这一现象在不同的癌细胞异质性（ITH）背景下表现出显著的差异性，表明癌细胞对γδ T细胞的免疫调节具有特定的模式。尽管如此，当stIL15-γδ T细胞同时利用ADCC机制时，它们能够克服这种免疫调节，恢复其信号通路并增强抗癌能力。这一结果强调了γδ T细胞多模式杀伤机制在对抗癌细胞免疫调节中的重要性。
此外，研究还揭示了γδ T细胞在三维培养中的表现与其在体内的行为密切相关。体外实验显示，stIL15-γδ T细胞不仅在三维培养中具有较高的存活率，而且在体内也能够持续存在并增殖。这表明，通过工程改造增强的γδ T细胞能够在复杂的肿瘤微环境中维持其功能。同时，研究还表明，不同供体的γδ T细胞在体外和体内的行为存在差异，这种差异可能影响其抗癌效果。因此，为了提高治疗效果，需要对γδ T细胞的供体进行更精细的筛选和优化。
研究还探讨了结直肠癌类器官模型的免疫调节特性。这些类器官模型不仅能够模拟肿瘤的异质性，还能提供一个更加真实的体外实验平台。通过对这些类器官的表型分析，研究人员发现，某些癌细胞在表达B7-H3抗原后，能够显著增强γδ T细胞的ADCC活性。这提示我们，B7-H3抗原可能是γδ T细胞通过ADCC杀伤癌细胞的一个关键靶点。此外，研究还发现，即使某些癌细胞具有高B7-H3抗原密度，它们的杀伤能力仍可能受到γδ T细胞供体特异性的影响，这表明了γδ T细胞的杀伤机制具有高度的个体化特征。
值得注意的是，研究还涉及了γδ T细胞与癌细胞之间的信号交互。在三维培养环境中，γδ T细胞的信号通路会受到癌细胞的显著影响，尤其是在AIC模式下。这些信号变化包括PTM信号网络的重排、细胞周期的抑制以及细胞凋亡的增加。然而，当γδ T细胞同时利用ADCC时，这些信号变化可以被逆转，从而恢复其抗癌活性。这表明，多模式杀伤机制对于γδ T细胞在复杂肿瘤微环境中的功能恢复具有重要意义。
此外，研究还涉及了γδ T细胞在治疗不同类型的结直肠癌中的表现。结果显示，stIL15-γδ T细胞不仅能够杀伤表达B7-H3的癌细胞，还能有效应对那些对传统化疗产生耐药性的癌细胞，尤其是那些富含化疗耐药性干细胞（revCSC）的癌细胞。这一发现为开发针对耐药性癌症的免疫疗法提供了新的思路。
研究还强调了单细胞表型分析在理解γδ T细胞与癌细胞之间复杂相互作用中的价值。通过高通量单细胞分析，研究人员能够揭示γδ T细胞在不同癌细胞类型和不同供体之间的行为差异，以及这些差异如何影响其抗癌活性。这种分析方法为未来开发个性化的免疫治疗策略提供了数据支持。
综上所述，这项研究不仅揭示了γδ T细胞在对抗癌细胞免疫调节中的潜力，还强调了多模式杀伤机制在提高治疗效果中的关键作用。通过结合stIL15工程改造和针对B7-H3的抗体治疗，研究人员发现γδ T细胞能够克服癌细胞的免疫调节，从而更有效地杀伤肿瘤细胞。这些发现为未来的癌症免疫治疗提供了重要的理论依据和技术路线，有助于开发更有效的免疫疗法，特别是针对耐药性癌症的治疗策略。
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