MYC和p53的异常通过VEGF信号通路相互作用，抑制前列腺癌中的细胞毒性T细胞反应和免疫治疗效果 可供购买

CRPC患者对肿瘤靶向和免疫治疗反应不佳，MYC扩增与p53突变导致肿瘤免疫抑制微环境。研究发现VEGF-VEGFR2信号通路通过抑制CD8+ T细胞迁移和功能，联合PD-L1阻断可显著抑制肿瘤生长并提高生存率。

摘要

对于去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者来说，他们通常对肿瘤靶向治疗和免疫疗法没有反应。在CRPC发展过程中获得的基因改变可能会影响抗肿瘤免疫和免疫疗法的反应，这可以为个性化治疗策略提供依据。利用我们创新的基于电穿孔的小鼠模型，我们生成了在患者中发现的不同的CRPC基因亚型，并揭示了独特的免疫微环境。具体来说，具有MYC扩增和p53突变的小鼠和人类前列腺肿瘤表现出淋巴细胞浸润能力较弱，总体预后较差。MYC和p53共同作用，诱导肿瘤内VEGF的分泌，这种VEGF通过CD8⁺ T细胞上的VEGFR2受体信号传导，直接抑制T细胞的迁移和效应功能。在体内靶向VEGF–VEGFR2信号通路可以重塑免疫抑制性的前列腺肿瘤微环境，从而通过CD8⁺ T细胞介导的方式抑制原发肿瘤和转移瘤的生长，并显著提高MYC和p53发生改变的CRPC患者的总体生存率。VEGFR2阻断还导致肿瘤中PD-L1的表达，并在多种临床前CRPC小鼠模型中与PD-L1免疫检查点阻断联合使用时显示出抗肿瘤效果。因此，这些结果揭示了前列腺癌中通过VEGF信号通路实现的免疫抑制的遗传机制，这一机制可以被靶向以重新激活CRPC这种侵袭性亚型的免疫反应和免疫疗法效果。

意义：

VEGFR2阻断可以抑制VEGF介导的T细胞抑制作用，并增强PD-L1免疫检查点阻断的效果，从而治疗由MYC和p53改变驱动的去势抵抗性前列腺癌。