雄激素受体促进多胺的合成，从而增加患前列腺癌的风险 可购买

SPA通过激活AR增强多胺合成，引发AMD1/S-腺苷甲硫氨酸耗竭和蛋白甲基化异常，促进前列腺癌进展。联合抑制多胺合成的DFMO可逆转SPA疗效，临床前研究证实BAT联合DFMO能有效降低血浆多胺水平。

摘要

超生理剂量的雄激素（Supraphysiological Androgen, SPA）治疗可能会抑制具有高雄激素受体（AR）活性的去势抵抗性前列腺癌的生长，这正是使用双相雄激素疗法（Bipolar Androgen Therapy, BAT）治疗此类患者的依据。尽管雄激素被认为能够促进合成代谢，但SPA介导的代谢变化如何影响前列腺癌的进展和治疗反应仍不清楚。在本研究中，我们发现SPA显著增加了前列腺癌模型中的细胞内和分泌型多胺水平。AR在ODC1启动子上游的增强子位点结合后，增加了鸟氨酸脱羧酶（ODC）的活性——这是一种限制多胺合成的关键酶，从而促进了多胺从精氨酸开始的从头合成。SPA刺激的多胺增强了前列腺癌的生存能力；通过dCas9-KRAB抑制AR对ODC1的调控或使用二氟甲基鸟氨酸（DFMO）直接抑制ODC，都能提高SPA的治疗效果。从机制上讲，AR的激活加上多胺负反馈机制的丧失，增强了S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶1（AMD1）的活性，导致其底物S-腺苷甲硫氨酸的减少以及全身蛋白质甲基化的增加。这些数据为开展一项临床试验提供了依据，该试验旨在评估BAT与DFMO联合使用治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的安全性和有效性。对首批5名患者的药效学研究表明，这种联合疗法能有效降低血浆中的多胺水平。因此，AR虽然能强烈刺激多胺合成，但这在SPA治疗的前列腺癌中构成了一个可被利用的治疗靶点。