胰腺癌中的雌激素生成塑造了具有肿瘤抑制作用的间质微环境 开放获取

胰腺导管腺癌（PDAC）女性患者血清支架生物标志物水平更高，肿瘤硬度更大，雌激素信号通过调控纤维母细胞表型（CLEC3B表达）与分子亚型相关联，促进更佳预后，且肿瘤内雌激素合成依赖支架来源的支链氨基酸分解。

摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）是由于缺乏有效的治疗手段而成为癌症相关死亡的主要原因之一。PDAC肿瘤具有高度纤维化的特征，且人们认为肿瘤间质的丰富程度会影响患者的预后。然而，肿瘤间质中的成纤维细胞既可能促进肿瘤生长，也可能抑制其生长，这或许可以解释针对肿瘤间质的疗法在临床效果上的不佳表现。在这里，我们观察到与良好预后相关的肿瘤间质生物标志物的血清水平在女性PDAC患者中显著高于男性患者。这一发现得到了计算机模拟对各种实体瘤中肿瘤间质丰富程度分析的支持，同时磁共振弹性成像和组织染色也显示女性PDAC患者的肿瘤组织更为坚硬。基因表达分析表明，雌激素信号通路调控了一种特定的肿瘤间质成纤维细胞表型，这种表型与相对惰性的分子亚型及更良好的预后相关，而这种表型又受到C型凝集素CLEC3B在肿瘤间质中的表达的维持。值得注意的是，雌激素在肿瘤内部也能被检测到，且胰腺癌细胞能够表达合成雌激素的关键酶。PDAC中的雌激素生成是由肿瘤间质中的支链氨基酸分解代谢驱动的，最终产生了类固醇激素的前体。这些数据共同揭示了重要的激素驱动因素，这些因素通过重塑肿瘤微环境来限制肿瘤的进展，并为PDAC的治疗提供了新的思路。