与癌症相关的成纤维细胞通过PGK1介导的代谢重编程促进胃肠道间质肿瘤对伊马替尼的耐药性 可购买

胃肠道间质瘤（GISTs）中肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌TGF-β1激活CCN2/Rack1轴，促进PI3K/AKT信号通路介导的代谢重编程（糖酵解增强、三羧酸循环抑制）及伊马替尼耐药。共培养模型和单细胞测序验证了CAFs-GIST细胞相互作用机制。

摘要

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道中最常见的肉瘤，其发病主要与c-KIT或PDGFRA突变有关，这些突变会激活下游信号通路（包括PI3K/AKT/mTOR）。虽然一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼最初具有疗效，但约50%的患者在20个月内会出现耐药性。二线和三线TKI（如舒尼替尼和瑞戈非尼）的效果有限，这凸显了亟需研究耐药机制的必要性。以往的研究主要集中在耐药性的遗传驱动因素上，而忽视了肿瘤微环境（TME）的作用。在本研究中，我们发现癌相关成纤维细胞（CAFs）在伊马替尼耐药性形成中起着关键作用。具体而言，CAFs分泌的TGF-β1会增强CCN2/Rack1信号通路。CCN2/Rack1通路激活PI3K/AKT信号通路，导致PGK1发生磷酸化并促进其在线粒体中的表达，从而推动代谢重编程，进而支持肿瘤存活和耐药性的产生。共培养模型和单细胞RNA测序结果显示了CAFs的不同亚型，并证实CAFs分泌的TGF-β1可增强糖酵解并抑制三羧酸循环（TCA循环），从而促进GIST的进展和耐药性的形成。相反，GIST细胞分泌的CCN2也会促进CAFs产生TGF-β1。这些发现揭示了TGF-β1/CCN2/Rack1/PGK1通路在介导GIST中CAFs介导的代谢重编程与耐药性之间的关联。针对CAFs与GIST之间的相互作用以及关键代谢通路可能是一种有前景的治疗策略。