2.1 细胞类型划分：肠道树突状细胞的起源
肠道树突状细胞（DC）来源于不同的发育途径，从而产生功能特化的亚群。常规树突状细胞（cDC）是最主要的类型，可分为cDC1和cDC2谱系。两者均起源于骨髓中的共同树突状细胞前体（CD115+CDP）。cDC1通常可通过XCR1+SIRPα−CD11b−的表型来识别，其中一个亚群还表达CD8α。标记物如CD24和DEC205也用于识别此类细胞。调控cDC1从CDP发育的关键转录因子是IRF8、BATF3和ID2。cDC1配备有强大的抗原加工和呈递机制，特别擅长通过MHC-I分子进行交叉呈递，这对于启动针对病毒感染和恶性肿瘤的CD8+T细胞反应至关重要。cDC1在平衡辅助性T细胞1（Th1）和调节性T细胞（Treg）诱导方面也发挥作用。
相比之下，cDC2可通过流式细胞术鉴定为CD11b+XCR1−SIRPα+，优先驱动Th2和Th17反应，并且是支持滤泡辅助性T细胞（Tfh）发育的主要DC。cDC2的发育依赖于转录因子IRF4。与cDC1相比，cDC2在细胞因子产生方面表现出更大的多样性，并且能有效启动针对细胞外病原体的免疫反应。cDC2的功能多样性最近也被归因于其亚谱系的存在：一个依赖于转录因子KLF4，另一个依赖于转录共激活因子NOTCH2。NOTCH2依赖的cDC2对于诱导Th17细胞以支持粘膜免疫和组织修复至关重要，而KLF4依赖的cDC2则促进Th2分化。基于T-bet和RORγt表达的功能和转录组轴新框架将cDC2分为两个不同的亚群：cDC2A（T-bet+，抗炎）和cDC2B（RORγt+，产生TNF和IL-6，促炎）。cDC2A和cDC2B的命运特化始于骨髓，具有不同的前体，表明cDC2亚群是起源决定的谱系，具有不同的功能特化。
浆细胞样树突状细胞（pDC）来源于一个称为共同淋巴样前体的独立前体，其特征是低表达CD11c和MHCII，并且是Siglec-H+B220+Gr-1/Ly6C+。与cDC的前体离开骨髓并在外周分化不同，pDC在骨髓中完全分化，并以E2-2和RUNX2依赖的方式迁移。它们在肠道中频率相对较低，以其在病毒感染期间大量产生I型干扰素而闻名，而它们的经典抗原呈递能力较差。它们在肠道免疫中的作用尚不清楚。
肠道中另一个主要的抗原呈递细胞（APC）类型是单核细胞来源的DC（moDC，也称为DC3），它在炎症期间浸润肠道，有助于病原体清除和免疫调节。肠道中的moDC可被鉴定为CD11b+CX3CR1+CD64intF4/80int。它们在肠道炎症期间尤其相关。
最近的研究还发现了一个独特的RORγt+APC谱系（也称为Thetis和Janus细胞），富含于新生儿肠道免疫系统，是在建立对食物和共生细菌来源抗原的免疫耐受过程中诱导外周调节性T细胞（pTreg）的关键参与者。这些细胞在发育上不同于cDC，并且可能代表了一种在出生后早期窗口期促进对膳食和共生抗原免疫耐受的进化上保守的机制。与cDC1的发育依赖于BATF3和IRF8不同，RORγt+APC不受Batf3缺陷的影响，表明其具有独立的起源。它们反而依赖于RORγt，并且在APC中独特地表达转录因子PRDM16。RORγt+APC与ILC3共享特征，并且主要存在于淋巴组织中，包括肠道引流淋巴结（gLN）。
每个DC亚群的比例因组织而异。在固有层（LP）中，cDC1占DC群体的10%–30%，cDC2占50%–60%，但巨噬细胞是肠道中主要的APC。在派尔集合淋巴结（PP）中，CD103+CD11b−cDC1约占DC群体的15%。然而，在gLN中，cDC1和cDC2各占CD11c+区室的约40%，其余部分由moDC和非常罕见的RORγt+APC填充。这些比例并非静态的；它们可以随着年龄、微生物定植、饮食变化和局部炎症信号而动态变化。重要的是，DC以pre-DC的形式进入肠道，并在局部组织源性因子（如视黄酸（RA）、TGF-β和微生物代谢物）的影响下完成其分化。这种原位分化和成熟微调了DC的功能能力以适应其微环境，允许快速适应肠道的免疫需求。
2.2 表型和功能划分
不同的肠道DC亚群表现出不同的表面标记物谱，便于通过流式细胞术进行鉴定。许多这些常用标记物已经反映了不同的功能或行为。转录组分析显示，起源不同的肠道DC亚群在货物摄取机制、微生物感知和下游信号分子、细胞因子输出以及代谢方面的表达也不同。
功能上，肠道DC通过产生不同的细胞因子谱来协调免疫反应。cDC1分泌IL-12和III型干扰素，支持Th1极化和抗病毒免疫。它们也有助于细胞毒性CD8+T细胞的发育，并且是对抗细胞内病原体的保护性反应所必需的。相比之下，cDC2产生TGF-β诱导的MMP9（cDC2A）或IL-6和TNFα（cDC2B），促进Th2、Th17或Tfh细胞反应。此外，cDC1和cDC2都可以产生TGF-β和RA，特别是在稳态下，以驱动FOXP3+Treg细胞的分化并促进口服耐受。然而，cDC1在这方面的功能优于cDC2。
虽然cDC1在耐受膳食和微生物抗原方面的确切作用最近因RORγt+APC的发现而受到讨论，但已知cDC1在肠道病毒感染期间通过增加IL-12的产生和随后口服抗原特异性CD4+T细胞的Th1分化来打破口服耐受。此外，cDC1被证明对肠道上皮细胞来源抗原的耐受至关重要。相反，虽然RORγt+APC似乎对膳食和细菌抗原的pTreg细胞诱导绝对必要，但它们对肠道自身抗原诱导的pTreg细胞是可有可无的。
pDC主要产生I型干扰素，并且与其他免疫细胞类型的交互较少。然而，它们也被牵涉到口服耐受的诱导中，尽管研究并未显示pDC直接诱导Treg细胞。
2.3 空间划分：组织 versus 淋巴结树突状细胞
肠道DC异质性的一个重要维度源于它们的空间定位，特别是位于固有层（LP）和位于肠道引流淋巴结（gLN）的DC之间的功能二分法。位于LP和PP中的DC战略性地定位，通过形成跨上皮树突来监测管腔内容物，以采样管腔口服或微生物抗原，并与特化的上皮细胞相互作用。LP DC主要负责捕获膳食和微生物抗原，并根据上下文启动局部耐受或免疫激活。CD103+DC（可以是CD11b−cDC1和CD11b+cDC2）通常被认为是迁移性DC（migDC），它们通过传入淋巴管从肠道迁移到gLN。这些迁移性DC在向T细胞呈递抗原和启动适应性反应方面优于LN驻留DC。
相比之下，CX3CR1+DC（通常来源于单核细胞）在肠道LP内的屏障监视和免疫调节中起关键作用。这些细胞传统上被认为是肠道驻留的，更新慢，迁移能力有限。它们不是迁移到gLN，而是采样管腔抗原并通过连接蛋白43依赖的间隙连接将其传递给迁移性CD103+DC。然而，多项研究挑战了CX3CR1+DC严格不迁移的范式，并发现在某些条件下它们也可以迁移到gLN。流式细胞术数据还表明，大多数主要DC亚群都有一个表达高水平CX3CR1的亚群，提示CX3CR1不定义细胞谱系，而是一个功能标记。虽然传统上认为它们较少参与T细胞启动，但CX3CR1+APC已被证明对口服耐受至关重要。它们不启动gLN中的Treg细胞诱导，但通过产生IL-10在局部支持肠道归巢Treg细胞的扩增和维持。
CX3CR1+DC和CD103+migDC的不同作用强调了DC亚型功能与空间组织的耦合。趋化因子和粘附分子也塑造DC的定位和滞留。整合素如αEβ7和趋化因子受体如CCR9影响DC的迁移和滞留。
另一个主要的DC类型是gLN中的驻留DC（resDC），它们在起源和功能上都与migDC不同。resDC从早期发育开始就在淋巴器官内播种和维持，并非来源于外周部位。表型上，它们可分为2个亚型：一种通常是CD8α+XCR1+CD11b−细胞，类似于migDC1，依赖于相同的谱系定义转录因子，专门用于交叉呈递血液或淋巴来源的抗原。另一种是CD8α−CD11b+细胞（cDC2谱系），它们接收新到达的migDC转移的抗原。功能上，resDC在维持稳态T细胞监视和快速呈递系统性抗原而不依赖外周采样方面发挥着不可或缺的作用。
即使在gLN内，APC群体也占据空间上不同的淋巴结内生态位，这反映了它们的抗原获取途径和功能特化。migDC1位于T细胞区深处，能有效交叉呈递抗原给CD8+T细胞，而migDC2更分布在假定的T细胞区外围并靠近B细胞滤泡。相比之下，resDC1集中在T细胞区中心附近，而resDC2位于T细胞区之外和淋巴/髓质区域。RORγt+APC优先位于副皮质区。在肠道组织内，CD103+DC位于LP和顶端绒毛的上皮间隙，而CD103−CD11b+DC主要聚集在LP中。
肠道中一个独特的淋巴组织是PP。它是诱导和调节肠道免疫球蛋白（Ig）A反应的最关键部位之一。PP DC，特别是cDC2，以及它们激活的T细胞在这一过程中发挥着不可或缺的作用。PP DC进一步专门通过M细胞进行抗原采样，M细胞将管腔抗原转胞吞到DC所在的上皮下圆顶区。这些DC随后可以在生发中心与B细胞相互作用，促进就地类别转换为IgA，并有助于建立粘膜体液免疫。
总之，DC通过空间分布的特化是确保广泛感知和响应波动且复杂的肠道环境的一种有效方式。
2.4 针对不同抗原类型的分工
肠道环境中的DC面临多种多样的抗原，从分解产物、完整的膳食大分子和可溶性蛋白质到整个细菌和垂死的宿主细胞。DC区分和处理这些输入的能力与抗原摄取模式以及上下文信号（如PAMP和DAMP）的存在密切相关。
可溶性抗原，包括膳食蛋白质或肠道上皮分泌的自身蛋白质，在非炎症条件下被采样，并通过非选择性巨胞饮作用或某些情况下通过受体介导的内吞作用被LP DC摄取。在稳态下，肠道中的默认免疫反应倾向于耐受，即pTreg细胞诱导，这一过程依赖于TGF-β和RA。这一过程历史上归因于CD103+DC；虽然这对自身抗原仍然成立，但最近的研究表明RORγt+APC在针对膳食抗原的pTreg细胞反应中起关键作用。然而，RORγt+APC获取抗原的机制仍不清楚。总体而言，似乎可溶性抗原可以加载到多个APC亚群上，这意味着对于可溶性抗原没有严格的“单一抗原类型对应单一APC类型”的分工规则。然而，确实存在限制。
相比之下，颗粒性或细胞相关抗原，包括凋亡细胞和整个细菌，需要通过吞噬作用通过DEC205、CLEC9A和FcγR等受体摄取。表达这些受体水平最高的APC是cDC1，研究表明死亡细胞相关胞质自身抗原的呈递严格依赖于cDC1。因此，识别胞质自身抗原的T细胞的命运只能被1型而非2型感染改变，这强调了DC分工的概念。
最后，上皮中的杯状细胞相关抗原通道（GAP）和PP中的M细胞促进管腔抗原选择性转运到底层的免疫细胞。GAP尤其将可溶性抗原直接递送给耐受性CD103+DC而不触发炎症反应，从而支持粘膜稳态。相比之下，M细胞转胞吞的材料通常更具免疫原性，反映了基于抗原摄取途径的不同免疫结果的结构基础。
总体而言，新出现的观点是，虽然DC亚型在它们的感知和输出方面存在分工，但这并不严格反映它们可以摄取的抗原类型。对于抗原摄取，更可能的情况是抗原能够加载到的APC亚群广度不同。在抗原只能被少数或仅一个APC类型摄取的情况下，
