绘制DNA的隐藏开关：甲基化图谱

时间：2025年3月13日

来源：AAAS

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研究人员开发了一种全面的图谱，绘制了39种人类细胞类型的DNA甲基化图谱——一种控制基因活性的关键化学修饰，揭示了表观遗传调控的复杂图景。该研究发现，在我们从父母那里遗传的基因组的两个拷贝中，有超过34000个基因组区域表现出不同的开/关甲基化模式，这种现象被称为等位基因特异性甲基化。其中一些甲基化变化是由DNA基因组序列的遗传差异引起的，而另一些则是由于亲代印记——一种仅来自母亲（或父亲）等位基因的特定基因表达机制。作者确定了细胞类型特异性模式，这为表观遗传修饰如何影响基因表达提供了有价值的见解，并可能有助于解释在诸如CHARGE综合征等疾病中观察到的独特遗传模式。通过整合来自广泛组织和细胞类型的DNA甲基化和基因表达数据，该图谱不仅加深了我们对基因调控机制的理解，而且还为未来研究遗传学和表观遗传学在疾病发生和进展中的相互作用提供了重要资源。

研究人员开发了一张全面的图谱，绘制了39种人类细胞类型的DNA甲基化情况——这是一种关键的化学修饰，用于调控基因活性——揭示了表观遗传调控的复杂图景。该研究识别出超过3.4万个基因组区域在我们从父母那里继承的两个基因组拷贝中表现出不同的开启/关闭甲基化模式，这种现象被称为等位基因特异性甲基化。其中一些甲基化变化是由DNA基因组序列的遗传差异引起的，而另一些则是由于亲本印记——这是一种仅从母本（或父本）等位基因表达特定基因的机制。研究人员识别出细胞类型特异性的模式，为表观遗传修饰如何影响基因表达提供了宝贵的见解，并可能有助于解释如CHARGE综合征等疾病中观察到的独特遗传模式。通过整合来自广泛组织和细胞类型的DNA甲基化和基因表达数据，这张图谱不仅加深了我们对基因调控机制的理解，还为未来研究遗传学和表观遗传学在疾病发展和进展中的相互作用提供了关键资源。

一项由耶路撒冷希伯来大学计算机科学与工程学院的Tommy Kaplan教授和哈达萨医学中心医学院的Yuval Dor教授指导，博士生Jonathan Rosenski主导的新研究发表在《自然·通讯》上，首次呈现了39种原代人类细胞类型的等位基因特异性DNA甲基化全景图。该研究利用机器学习算法和深度全基因组亚硫酸氢盐测序技术，对新鲜分离和纯化的细胞群体进行分析，揭示了遗传和表观遗传调控的详细图景，可能会重塑我们对基因表达和疾病的理解。研究的一个关键重点是成功识别两个等位基因之间的差异，并在某些情况下证明这些差异源于基因组印记——这意味着重要的不是序列（遗传学），而是等位基因是来自母亲还是父亲。这些发现可能会重塑我们对基因表达和疾病的理解。

主要发现包括：

双峰甲基化的范围：识别出32.5万个基因组区域——约占基因组的6%和11%的CpG位点——表现出完全甲基化和完全未甲基化的双峰模式。
等位基因特异性见解：在这些区域中的3.4万个区域中，遗传变异（SNPs）与甲基化模式相关，证实了等位基因特异性甲基化，并表明遗传对DNA甲基化的影响程度。
新印记发现：检测到460个具有亲本等位基因特异性甲基化的区域，包括数百个以前未知的印记区域。
组织特异性差异：证据表明，序列依赖性和亲本等位基因特异性甲基化通常对特定组织或细胞类型是独特的，揭示了人类全身表观遗传调控以前未被充分认识的多样性。
对遗传疾病发病机制的影响：**验证了CHD7基因的组织特异性、母本等位基因特异性甲基化，表明CHARGE综合征遗传中观察到的父本偏差的潜在机制。

研究概述该研究利用全基因组亚硫酸氢盐测序的力量，以前所未有的分辨率表征DNA甲基化模式。通过分析代表广泛健康人类细胞类型的分选样本，并利用先进的机器学习算法和遗传信息来区分两个亲本DNA拷贝的甲基化模式，研究团队精确识别了数百个“印记”区域——即母本等位基因被甲基化并沉默，而父本等位基因处于活跃状态，反之亦然。

“基因组印记在发育早期设定，常见的观点是它随后在所有细胞类型中维持一生。然而，我们的图谱不仅确认了大多数已知的印记区域，还识别出许多新的区域，这些区域以细胞类型特异性的方式显示出亲本印记。”Tommy Kaplan教授解释说，“这些发现为研究亲本甲基化如何影响基因调控以及某些疾病的发展开辟了新的途径。”

Yuval Dor教授补充道：“在CHD7中观察到的组织特异性印记等发现，突显了表观遗传调控的动态特性。这可能对理解一些常染色体显性遗传疾病（即从一个父母那里遗传的突变，而非另一个父母，足以引起疾病）具有重要意义，并为开发创新诊断工具奠定了基础。”

该图谱是科学界的一个宝贵资源，为等位基因特异性甲基化的进一步计算和分子分析提供了一个平台。其见解可能会导致诊断印记相关疾病的新策略，并探索基于组织特异性表观遗传特征的治疗干预措施。

研究人员和临床医生被鼓励探索这一广泛的数据集，以发现新的调控机制，这些机制支配着印记基因表达，并更好地理解遗传变异和表观遗传修饰之间的复杂相互作用。