综述：成纤维细胞-免疫细胞互作在肾脏、肺和皮肤三级淋巴结构中的作用

这篇综述深入探讨了三级淋巴结构（TLS）在慢性炎症、癌症和自身免疫疾病中的双重作用，揭示了成纤维细胞通过分泌趋化因子（如CXCL13/CCL19）重塑免疫微环境的核心机制，并比较了肾脏、肺和皮肤中TLS形成的组织特异性通路与临床意义（如SLO与TLS的差异、LTβR信号和BAFF/APRIL通路）。

三级淋巴结构（TLS）概述

三级淋巴结构是慢性炎症组织中由淋巴细胞、髓系细胞和基质细胞形成的异位淋巴聚集体，其结构与次级淋巴器官（SLO）相似，但缺乏包膜和独立血管网络。TLS的形成依赖于成纤维细胞通过分泌CXCL13、CCL19/CCL21等趋化因子招募免疫细胞，并分化为滤泡树突状细胞（FDC）等支持性基质细胞。TLS的功能具有双面性：在癌症和感染中增强抗肿瘤/抗病原体免疫，而在自身免疫疾病中加剧组织损伤。

肾脏中的TLS形成与成纤维细胞重塑

肾脏TLS常见于狼疮性肾炎、急性肾损伤和肾细胞癌等疾病。肾间质中的成纤维细胞在炎症刺激下分化为p75NTR⁺或RALDH2⁺亚群，通过分泌CXCL13启动TLS。在狼疮模型中，间充质干细胞（MSC）受IL-1β刺激后表达VCAM-1和CXCL13，促进T/B细胞聚集。肾细胞癌的TLS位于肿瘤边缘，其成熟程度与患者预后正相关，而自身免疫疾病中TLS则通过BAFF依赖的自身抗体加重肾损伤。

肺TLS的异质性调控

肺TLS形成需持续炎症信号（如IL-17或I型干扰素），并依赖局部成纤维细胞分化为CCL19⁺或CXCL13⁺亚群。流感病毒感染中，I型干扰素通过上调LTβR直接诱导肺成纤维细胞分泌CXCL13，而IL-1R信号缺失会延迟TLS成熟。肺癌中，CCL19⁺成纤维细胞支持CD8⁺ T细胞抗肿瘤应答，且GC⁺ TLS与免疫检查点抑制剂疗效相关。值得注意的是，肺TLS生发中心的体细胞高频突变效率与淋巴结相当，但启动延迟。

皮肤TLS的独特微环境

人类皮肤TLS在自身免疫病（如天疱疮）和癌症（如黑色素瘤）中作用迥异。HS患者的真皮网状成纤维细胞通过TNF-α激活分化为CXCL13⁺ FDC样细胞，而乳头状成纤维细胞则表达CCL19和SPARCL1（标记HEV）。黑色素瘤中TLS的存在预示更好的免疫治疗响应，但小鼠皮肤因乳头状成纤维细胞不足难以自发形成TLS，需外源植入肿瘤相关成纤维细胞或切断感觉神经以诱导。

跨组织机制与治疗潜力

尽管不同组织TLS的诱导信号（如肾脏的IL-1β、肺的I型干扰素、皮肤的TNF-α）存在差异，但核心通路（LTβR-CXCL13/CCL19）高度保守。靶向TLS的策略需结合疾病背景：阻断CD30/CD153或BAFF可缓解自身免疫性肾损伤，而增强CXCL13表达或成纤维细胞活化可能提升肿瘤免疫疗效。未来研究需解析成纤维细胞亚群的可塑性，以及TLS在不同组织微环境中的动态演化规律。