E3泛素连接酶RAD18通过靶向磷酸化IRF3终止IFNB1转录的机制研究及其在抗病毒免疫与自身免疫疾病中的意义

为解决干扰素调控因子3（IRF3）过度激活导致的免疫失衡问题，研究人员揭示了E3泛素连接酶RAD18通过K63多聚泛素化修饰磷酸化IRF3（p-IRF3）第193位赖氨酸，促使其从IFNB启动子解离并经由OPTN介导的自噬降解途径终止转录的新机制。该发现为RNA病毒感染和系统性红斑狼疮治疗提供了潜在靶点。

这项突破性研究揭示了宿主防御中精妙的免疫平衡机制。当病毒入侵时，磷酸化的干扰素调控因子3（p-IRF3）会形成二聚体，结合在干扰素β（IFNB）基因启动子上，开启抗病毒免疫应答。而E3泛素连接酶RAD18就像个"刹车手"，专门识别并结合这些活化的p-IRF3二聚体，在其第193位赖氨酸（Lys¹⁹³）上添加K63连接的多聚泛素链标记。这个泛素化标签就像个"搬运信号"，促使p-IRF3从DNA上解离，离开细胞核，最终通过OPTN介导的选择性自噬途径被降解。在Rad18^fl/fl Lysm-cre基因工程小鼠中，这个调控机制的缺失导致干扰素β（IFNβ）过量产生，使小鼠能抵抗致命剂量的水泡性口炎病毒感染。更有意思的是，在H1N1流感病毒感染的人类巨噬细胞和活动性系统性红斑狼疮患者的单核细胞中，RAD18蛋白水平与p-IRF3和IFNB1 mRNA水平呈负相关，暗示这个通路在人类疾病中同样重要。这项发现不仅阐明了抗病毒免疫应答的终止机制，更为治疗病毒感染和自身免疫疾病提供了新的分子靶点。