编辑推荐：
本研究针对帕金森病(PD)神经炎症中脂滴代谢失衡的关键机制，揭示了TBK1-ACSL1信号轴在调控小胶质细胞脂滴积累中的核心作用。通过单细胞测序和机器学习算法，研究人员发现ACSL1high小胶质细胞亚群，证实其通过促进TBK1 K63泛素化形成正反馈循环，导致内质网脂滴异常积累并加剧神经炎症。该研究为PD治疗提供了新的靶向干预策略，论文发表于《Journal of Neuroinflammation》。
在神经退行性疾病研究领域，帕金森病(PD)的发病机制始终是科学家们探索的重点。这种以黑质多巴胺能神经元进行性丢失为主要特征的疾病，其病理过程中持续存在的神经炎症反应越来越受到关注。小胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫细胞，在PD发生发展中扮演着双刃剑的角色——既能清除异常蛋白聚集物，又可能通过过度激活释放大量炎症因子加剧神经元损伤。近年来，科学家们发现小胶质细胞的代谢重编程，特别是脂质代谢紊乱，与其功能异常密切相关。然而，脂滴在小胶质细胞中异常积累的具体分子机制及其在PD神经炎症中的作用仍不清楚。
首都医科大学附属北京天坛医院神经外科的研究团队在《Journal of Neuroinflammation》上发表的重要研究，首次系统阐明了长链脂酰辅酶A合成酶1(ACSL1)通过调控小胶质细胞脂滴代谢影响PD神经炎症的分子机制。研究人员通过整合单细胞测序、机器学习算法和多组学分析，发现ACSL1high小胶质细胞亚群在PD患者黑质区显著增加，并通过一系列体内外实验证实ACSL1通过促进TBK1 K63泛素化形成正反馈循环，最终导致神经炎症加剧和多巴胺能神经元死亡。这一发现不仅揭示了PD神经炎症的新机制，还为开发靶向脂代谢的PD治疗策略提供了理论依据。
研究采用了多项关键技术方法：通过单细胞RNA测序(snRNA-seq)分析PD患者黑质组织；运用加权基因共表达网络分析(WGCNA)和递归特征消除(RFE)算法鉴定关键基因；建立LPS和MPTP诱导的PD小鼠模型；采用免疫共沉淀(IP)和4D液相色谱-质谱(LC-MS)分析蛋白相互作用；通过染色质免疫沉淀(ChIP)和双荧光素酶报告基因检测转录调控机制。
研究结果部分，首先通过"snRNA-seq揭示PD患者黑质区ACSL1high小胶质细胞的独特转录组特征"显示，在PD患者黑质区存在ACSL1高表达的小胶质细胞亚群，这些细胞表现出促炎程序和脂代谢相关通路的显著富集。随后的"ACSL1敲除减弱小胶质细胞介导的体外和体内神经炎症"证实，通过siRNA或AAV介导的ACSL1敲除能显著抑制小胶质细胞活化，减少多巴胺能神经元丢失，并改善PD模型小鼠的运动缺陷。
"ACSL1通过增强内质网富集促进小胶质细胞脂滴合成"部分阐明了关键机制：LPS刺激导致ACSL1从线粒体向ER转移，促进脂滴生物合成。而"ACSL1通过NRDP1介导的K63连接多聚泛素化促进TBK1磷酸化"则揭示了ACSL1调控TBK1活性的具体方式——通过招募E3泛素连接酶NRDP1促进TBK1 K63泛素化。"p65/RELA占据ACSL1启动子"部分证实NF-κB直接结合ACSL1启动子区域-606/-597bp位点，形成ACSL1/TBK1/NF-κB正反馈循环。
在讨论与结论部分，该研究首次系统描绘了ACSL1high小胶质细胞亚群在PD神经炎症中的关键作用，建立了TBK1-ACSL1-NF-κB信号轴调控小胶质细胞脂滴代谢的完整机制。特别值得注意的是，研究发现TBK1的活化状态决定了其与ACSL1的亲和力——静息状态下TBK1作为支架蛋白将ACSL1锚定在线粒体促进脂肪酸β氧化；而激活后磷酸化TBK1与ACSL1解离，导致ACSL1转位至ER促进脂滴形成。这种精巧的双向调控机制为理解小胶质细胞代谢重编程与神经炎症的关系提供了新视角。
研究的临床意义主要体现在三个方面：首先，ACSL1high小胶质细胞可作为PD早期诊断的生物标志物；其次，TBK1抑制剂GSK8612在PD模型中显示出良好的神经保护效果；最后，研究提出的ACSL1-TBK1-NF-κB轴为开发靶向脂代谢的PD治疗策略提供了新思路。不过作者也指出，由于人类PD病理的复杂性，未来需要在患者组织中进行更深入的验证，并开发更具选择性的ACSL1抑制剂以推动临床转化。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
