MARCH8/NSUN6/ROS正反馈环路调控骨肉瘤顺铂耐药性的分子机制研究

来自国内的研究人员针对骨肉瘤化疗耐药难题，揭示了RNA m5C甲基化修饰的关键作用。研究发现E3泛素连接酶MARCH8通过泛素化降解甲基转移酶NSUN6，降低PEX1/PEX3 mRNA的m5C修饰水平，导致过氧化物酶体合成障碍和ROS累积，最终形成促进顺铂敏感性的正反馈环路。该研究为克服骨肉瘤耐药提供了新靶点。

骨肉瘤作为儿童青少年最常见的恶性骨肿瘤，其化疗耐药问题亟待解决。最新研究发现，RNA 5-甲基胞嘧啶(m⁵C)修饰在耐药调控中扮演关键角色。甲基转移酶NSUN6的表达水平与骨肉瘤进展呈正相关，而E3泛素连接酶MARCH8会特异性识别NSUN6，在其第271和462位赖氨酸残基上添加泛素标签，促使NSUN6被蛋白酶体降解。

这种降解导致过氧化物酶体生物合成因子PEX1和PEX3的mRNA失去m⁵C修饰标记，无法被阅读蛋白YBX1识别而变得不稳定。随之而来的过氧化物酶体合成障碍使得抗氧化酶CAT产量下降，细胞内活性氧(ROS)水平飙升，引发DNA损伤并增强肿瘤细胞对顺铂的敏感性。

有趣的是，升高的ROS水平会进一步强化MARCH8与NSUN6的相互作用，形成自我强化的正反馈环路。这项研究首次绘制出NSUN6-m⁵C-YBX1-PEXs信号轴的全景图，不仅阐明了m⁵C修饰调控骨肉瘤耐药的分子机制，更为临床逆转化疗耐药提供了新的干预靶点——通过靶向调控NSUN6及其控制的过氧化物酶体网络，有望打破肿瘤细胞的耐药屏障。