短链脂肪酸治疗激光诱导脉络膜新生血管的性别差异研究：揭示视网膜微胶质细胞调控新机制

本研究针对年龄相关性黄斑变性(AMD)中存在的性别差异及治疗瓶颈，通过激光诱导脉络膜新生血管(CNV)小鼠模型，首次系统探究了短链脂肪酸(SCFAs)干预对两性视网膜微胶质细胞动态及炎症调控的差异化影响。团队发现SCFAs通过性别特异性方式改善CNV病理进程：在雌性中早期(3dpl)增强微胶质细胞(Iba1+)密度并促进分支化，在雄性中后期(7dpl)抑制过度增殖；转录组分析揭示SCFAs可差异化调节神经保护(Pcdh基因簇)、线粒体功能(mt-Co3)及炎症通路(Clec7a/Trem2)。该研究为AMD的精准治疗提供了肠道-视网膜轴干预新策略，发表于《Journal of Neuroinflammation》。

在眼科疾病研究领域，年龄相关性黄斑变性(AMD)始终是导致全球老年人失明的主要原因。这种疾病的临床表现存在显著的性别差异——流行病学数据显示女性患病风险更高，但背后的机制却长期未被阐明。更棘手的是，晚期AMD患者出现的脉络膜新生血管(CNV)会引发视网膜炎症和退化，而过度活跃的视网膜微胶质细胞反应会进一步加剧这一过程。当前主流的抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)疗法效果参差不齐，亟需开发针对神经炎症的补充治疗方案。近年来，肠道菌群代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)因其抗炎特性成为研究热点，但其在AMD中的作用机制，尤其是对两性患者的差异化影响，仍是未解之谜。

来自德国柏林夏里特医学院(Charité Universitätsmedizin Berlin)的Susanne A. Wolf团队决心破解这一难题。研究人员创新性地采用激光诱导CNV小鼠模型，结合多模态成像和转录组分析，首次系统揭示了SCFAs通过调控视网膜微胶质细胞动态发挥性别特异性保护作用的分子机制。这项突破性成果近期发表在神经炎症领域权威期刊《Journal of Neuroinflammation》上，为开发个性化AMD治疗方案提供了重要理论依据。

研究团队主要运用了四大关键技术：1) 激光诱导CNV模型建立与分级评估系统；2) 眼底成像技术(IR/BAF/FA)动态监测病变进展；3) 视网膜全铺片免疫荧光定量微胶质细胞形态学；4) 人诱导多能干细胞来源微胶质细胞(hiMGLs)与原代细胞吞噬功能分析。所有动物实验均通过德国LaGeSo伦理委员会审批(G0056/20)，RNA-seq数据已存入GEO数据库(GSE299691)。

SCFA modified CNV injury progression in a sex-specific manner
通过混合模型统计分析眼底成像数据，研究发现未治疗组两性在CNV面积(IR)和渗漏范围(FA)无差异，但雌性炎症浸润(BAF)显著低于雄性。SCFA治疗呈现性别特异性保护：雌性在3天post-laser(3dpl)即出现IR降低和FA改善，而雄性要到14dpl才显现BAF下降。这种时相差异提示雌性对SCFAs响应更迅速。

Sex-specific effects of SCFA treatment on retinal inflammation
视网膜铺片显示，SCFAs在雌性3dpl促进Iba1⁺细胞在OPL层聚集，在雄性7dpl则抑制其过度增殖。形态计量学发现两性微胶质细胞分支化均增强，但机制不同：雌性表现为分支延长，雄性表现为分支数量增加。这种时空差异的动态调控与眼底参数改善高度吻合。

Sex-specific transcriptional differences upon laser-induced CNV
基线转录组揭示两性固有差异：雄性高表达炎症基因(C3/Lcn2)和髓鞘相关基因(Mbp/Cldn11)，雌性则富集线粒体基因(mt-Co3/mt-Atp6)和表观调控因子。值得注意的是，雄性微胶质细胞标志物(Clec7a/Trem2)持续高表达，而雌性修复相关基因(Ikzf2/Esrrg)随时间上调，这为理解性别差异提供了分子基础。

SCFA treatment induced sex-specific transcriptional alterations
SCFAs在雄性7dpl上调突触相关原钙粘蛋白(Pcdhga6/Pcdhgc4)，下调炎症小体基因(Clec7a/Trem2)；在雌性14dpl则调控整个Pcdh-α基因簇表达。GO分析显示雄性侧重神经元存活，雌性偏重细胞外基质重组，证实SCFAs通过不同通路实现神经保护。

SCFA impact human and murine microglial phagocytosis in vitro
功能实验证实SCFAs直接抑制hiMGLs和原代细胞对视网膜碎片的吞噬，但对细菌颗粒无影响。雌性原代细胞吞噬活性始终高于雄性，这种固有差异与体内发现相互印证，表明SCFAs可能通过调节"清道夫受体"而非TLR通路发挥选择性抑制作用。

这项研究首次绘制了SCFAs在AMD治疗中的性别差异化作用图谱：对雌性通过早期增强线粒体功能(mt-Atp6↑)和微胶质细胞巡逻，对雄性通过后期抑制过度炎症(Clec7a↓)和促进髓鞘修复。特别重要的是，研究者建立的"病变分级系统"和"层特异性微胶质分析"方法为类似研究提供了新范式。尽管RNA-seq样本量限制需谨慎解读，但肠道菌群代谢物与视网膜疾病的精准调控关联已被明确证实。

临床转化方面，该研究暗示：1) AMD筛查需考虑性别因素；2) SCFAs补充时机应性别定制；3) 联合抗VEGF与SCFAs可能提升疗效。正如作者强调，未来需探索SCFAs是否通过表观遗传(如Pcdh簇调控)产生长效保护。这项成果不仅为理解"肠-视网膜轴"开辟新视角，更推动AMD治疗向个性化医学迈出关键一步。