综述：产后关键期大脑可塑性与神经发育障碍：环路机制的再探讨

这篇综述深入探讨了产后关键期（CP）大脑可塑性及其与神经发育障碍（NDDs）的关联，系统回顾了抑制性环路（如PV+、SST+、VIP+中间神经元）在调控CP中的核心作用，并揭示了兴奋-抑制（E/I）平衡、突触修剪及胶质细胞参与的分子机制，为理解自闭症（ASD）、精神分裂症等NDDs的病因提供了新视角。

引言

关键期（CP）是产后发育的时间窗口，期间大脑环路对经验或环境输入高度敏感。这一阶段神经连接的精细化对成熟脑功能至关重要，而CP异常常伴随神经发育障碍（NDDs），如自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症。研究CP调控的神经机制是理解NDDs病因的关键。

经典CP研究

CP概念源于Hubel和Wiesel对小猫初级视觉皮层（V1）的研究。单眼剥夺（MD）在CP内可引发眼优势可塑性（ODP），而成年后同样处理无效。类似CP也存在于体感、听觉及社会功能发育中，如听觉皮层（A1）的声调图谱形成和复杂声音处理分属不同CP阶段。

兴奋性神经元的作用

CP可塑性表现为兴奋性突触连接的时序性变化：MD早期通过NMDA受体和mGluR2依赖的长时程抑制（LTD）减弱剥夺眼输入，后期通过稳态可塑性增强非剥夺眼输入。但敲除NR-2B或mGluR2并未完全消除ODP，提示其他环路参与调控。

抑制门控理论

抑制性传递的成熟是CP启动的关键。敲除GABA合成酶GAD65基因阻断了CP，而苯二氮卓类药物或脑源性神经营养因子（BDNF）过表达可提前CP。黑暗饲养延迟CP，而恢复光照后给予增强抑制的药物可快速关闭CP。这些发现支持“抑制水平调控CP启闭”的理论。

抑制性环路架构

皮层抑制主要由三类中间神经元介导：

1. PV⁺中间神经元：通过篮状突触抑制胞体，调控PC的输入整合和增益；
2. SST⁺中间神经元：靶向树突直接抑制PC或通过抑制PV⁺间接去抑制PC；
3. VIP⁺中间神经元：接受胆碱能/5-HT输入，主要抑制SST⁺神经元。

发育中，PV→PC突触增强而SST→PC突触减弱，同时SST→PV抑制增强，形成动态重组。

经验诱导的环路重构

MD在CP期间重塑抑制性突触：L2/3和L4的PC接受PV⁺和SST⁺抑制增强，改变E/I平衡。PV⁺神经元中神经调节蛋白1（NRG1）/ErbB4信号下调或神经pentraxin2（NPTX2）减少可能介导早期PC→PV突触减弱，触发可塑性。

胶质细胞的调控

星形胶质细胞通过连接蛋白30稳定PV⁺神经元的周围网络（PNNs），促进CP关闭；小胶质细胞通过P2Y12受体介导突触修剪；少突胶质细胞髓鞘信号（如Nogo）限制可塑性。

NDDs中的异常CP

1. Rett综合征：Mecp2缺失导致PV⁺成熟加速或抑制缺陷，CP提前或消失；
2. 脆性X综合征：Fmr1敲除小鼠V1的CP加速，但A1的CP缺失；
3. Angelman综合征：Ube3a缺失削弱突触维护，提高CP诱导阈值；
4. 精神分裂症：Crmp2敲除导致CP提前，伴随E/I平衡异常。

干预潜力

rTMS或药物（如SSRIs、氯胺酮）可能通过恢复CP样可塑性改善NDDs症状。例如，降解PNNs或抑制ErbB4可重启成年V1可塑性。

挑战与展望

未来需明确：

1. 经验如何系统性重构全环路突触；
2. VIP⁺等异质中间神经元亚型的具体作用；
3. 长程环路（如胆碱能投射）如何参与CP调控。结合连接组学和计算模型将深化对CP机制的解析。