Nature子刊：人工智能在古代微生物中发现新抗生素

它们在沸腾的酸液、深海喷口和盐滩中生存了数十亿年。如今，地球上一些最古老的生命形式——被称为古菌的微生物——正在为对抗当今最紧迫的健康威胁之一——抗生素耐药性——提供一种新的武器。在发表于《自然微生物学》杂志的一项新研究中，宾夕法尼亚大学的研究人员利用人工智能识别了古菌中此前未知的化合物，这些化合物可能有助于下一代抗生素的开发。

它们在沸腾的酸液、深海喷口和盐滩中生存了数十亿年。如今，地球上一些最古老的生命形式——被称为古菌的微生物——正在为对抗当今最紧迫的健康威胁之一——抗生素耐药性——提供一种新的武器。 

在《自然微生物学》杂志发表的一项新研究中，宾夕法尼亚大学的研究人员利用人工智能识别古菌中以前未知的化合物，这些化合物可以促进下一代抗生素的开发。

宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院（Penn Engineering）生物工程和化学与生物分子工程系副教授、佩雷尔曼医学院精神病学和微生物学系副教授、艺术与科学学院化学系副教授、该论文的资深作者César de la Fuente说道：“以前寻找新抗生素的努力主要关注真菌、细菌和动物。” 

过去，de la Fuente 的实验室曾利用人工智能模型从一系列意想不到的来源中识别候选抗生素，从灭绝生物的 DNA到动物毒液中的化学物质。现在，他们将这些工具应用于一组新的数据：数百种古代微生物的蛋白质。de la Fuente 说：“生命中还有另一个全新的领域等待探索。” 

探索微生物前沿 

与细菌和真核生物（包括植物、动物和真菌）不同，古菌在生命之树上占据着自己的分支。 

尽管在显微镜下，古菌与细菌相似，但它们在基因、细胞膜和生物化学方面有着根本的不同。这些差异使它们能够在地球上一些最极端的环境中生存，从过热的海底热泉到黄石国家公园那样的酷热温泉。

由于古菌常常在其他生物难以生存的环境中茁壮成长——承受巨大的压力、有毒化学物质和极端温度——它们的生物学特性以不同寻常的方式进化。这使得它们成为一个充满希望但尚未开发的新型分子工具来源，包括一些可能像抗生素一样起作用但作用机制与目前使用的抗生素不同的化合物。

“我们之所以对古菌感兴趣，是因为它们必须在特殊环境下进化出生化防御机制，”德拉富恩特实验室的研究员、论文共同第一作者Marcelo Torres说道。“我们想，如果它们在那样的条件下存活了数十亿年，或许它们已经进化出了独特的方法来对抗微生物竞争对手，或许我们可以从中学习。”

利用人工智能寻找抗生素

为了发现古菌中隐藏的潜在抗生素化合物，研究人员求助于人工智能。该团队利用了APEX的更新版本，这是de la Fuente实验室最初开发的一种人工智能工具，用于识别古生物学中的候选抗生素，包括猛犸象等已灭绝动物的蛋白质。

在观察了数千种具有已知抗菌特性的肽（氨基酸短链）后，APEX 可以预测给定氨基酸序列产生类似效果的可能性。 

通过对数千种额外的肽和有关导致人类疾病的细菌的信息对 APEX 1.1 进行重新训练，研究人员准备了该工具来预测古细菌中哪些肽可能会抑制细菌的生长。 

扫描233种古菌，发现了超过12000种候选抗生素。研究人员将这些分子命名为“古菌素”，化学分析显示，它们与已知的抗菌肽（AMP）存在差异，尤其是在电荷分布方面。 

研究人员随后选择了80种古菌素来对抗实际细菌。“试图一次找到一个分子的新抗生素就像大海捞针，” de la Fuente实验室的博士后研究员、该论文的另一位共同第一作者Fangping Wan说。“人工智能通过识别针可能的位置来加快这一过程。” 

与现有抗生素相当

抗生素的作用机制多种多样。有些抗生素会在细菌细胞膜上打孔，而有些则会抑制细菌制造蛋白质的能力。研究人员发现，与大多数已知的攻击细菌外部防御系统的AMP不同，古菌素似乎从细菌内部拔掉插头，扰乱维持细胞存活的电信号。

在针对一系列致病耐药细菌的测试中，80种古菌素中93%表现出对至少一种细菌的抗菌活性。研究人员随后选择了三种古菌素在动物模型中进行测试。 

单次给药四天后，这些古菌素均能抑制一种常在医院内感染的耐药细菌的传播。其中一种化合物表现出与多粘菌素B相当的活性，多粘菌素B是一种常用于对抗耐药性感染的最后一道防线的抗生素。 

“这项研究表明，古菌中可能蕴藏着许多抗生素等待被发现，随着越来越多的细菌对现有抗生素产生耐药性，在非常规场所寻找新的抗生素来替代它们至关重要。” 

未来研究

接下来，研究人员计划进一步增强 APEX，使其能够根据抗生素的结构预测候选药物，从而提升该工具的准确性。研究人员还希望更好地了解古菌素的长期疗效和安全性，并有朝一日将其应用于人体临床试验。 

“这仅仅是个开始，古菌是最古老的生命形式之一，显然有很多东西可以教我们如何战胜当今面临的病原体。”