生物钟蛋白REV-ERBα/β通过表观调控RORγt维持肠道ILC3可塑性的机制研究

来自Colonna团队的研究人员揭示了生物钟基因REV-ERBα/β通过调控RORγt表达维持肠道3型天然淋巴细胞（ILC3）功能的关键机制。该研究通过单细胞多组学和基因编辑技术，发现REV-ERB缺失会激活转录因子NFIL3，通过Rorc基因-2kb顺式调控元件抑制RORγt表达，导致ILC3向ILC1转化，降低IL-22分泌并增加IFN-γ产生，最终加剧啮齿类柠檬酸杆菌感染易感性。这项研究为肠道炎症防治提供了新靶点。

昼夜节律调控网络与肠道菌群和营养代谢的周期性波动密切相关，而3型天然淋巴细胞（ILC3）正是通过分泌白细胞介素-22（IL-22）来维持肠道稳态的关键守卫者。有趣的是，这些细胞具有"变形"能力——能转变成分泌干扰素-γ（IFN-γ）的1型天然淋巴细胞（ILC1）。科学家们发现，生物钟蛋白REV-ERBα和REV-ERBβ就像精准的"细胞身份守护者"，它们的双重缺失会引发一系列连锁反应：ILC3开始大规模"叛变"为ILC1，细胞能量代谢紊乱，IL-22产量骤降而IFN-γ飙升，最终导致实验小鼠对啮齿类柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）的抵抗力显著下降。

通过单细胞多组学分析和基因编辑技术，研究团队揭开了这个转化过程的分子密码。原来REV-ERBα/β的缺失会激活转录因子NFIL3，这个"分子开关"通过作用于Rorc基因上游2kb处的调控元件，像"基因沉默器"一样压制了关键转录因子RORγt的表达。失去RORγt这个"身份标识"后，细胞转而投奔另一个转录因子T-bet的阵营，完成从ILC3到ILC1的转变。

更深入的表观遗传学和代谢组学分析显示，REV-ERBα/β的缺失就像按下"细胞重编程"按钮，不仅改变了基因调控网络，还重塑了整个代谢通路。这项研究首次阐明生物钟蛋白通过表观遗传学机制维持ILC3细胞身份的具体途径，为理解肠道炎症发病机制和开发新型治疗策略提供了重要理论基础。