编辑推荐：
本研究通过单细胞多组学技术（CITE-seq）全面解析24名20-75岁器官捐献者14个组织的125万免疫细胞，首次系统绘制人类免疫系统跨组织年龄图谱。研究人员发现组织微环境是决定免疫细胞组成和功能的主导因素，同时揭示巨噬细胞、B细胞和T细胞等在不同组织中呈现独特的年龄相关变化特征，为理解衰老相关免疫功能失调提供重要参考框架。
免疫系统作为人体防御网络，其细胞组成和功能特征在不同组织中如何分布？随着年龄增长，这种分布又会发生怎样的变化？这些问题的解答对于理解老年人群感染易感性增加、肿瘤高发和自身免疫疾病等临床现象至关重要。然而，由于人体组织样本获取困难，现有研究多局限于血液分析，导致我们对全身免疫系统的认知存在巨大空白。
哥伦比亚大学欧文医学中心（Columbia University Irving Medical Center）和剑桥大学的研究团队在《Nature Immunology》发表突破性研究，通过对24名20-75岁器官捐献者的14种组织（包括血液、骨髓、脾脏、淋巴结、肺部和肠道等）进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）和表面蛋白标记（CITE-seq）联合分析，绘制出包含125万免疫细胞的人类跨组织年龄图谱。研究发现组织微环境是塑造免疫特征的首要因素，而年龄相关变化则呈现明显的组织特异性和细胞类型特异性，这些发现为开发针对特定组织和年龄段的免疫干预策略奠定基础。
研究采用三大关键技术：1）利用器官捐献者队列获取多组织配对样本；2）整合单细胞转录组和127种表面蛋白的多模态分析（CITE-seq）；3）开发多模态分类器（MMoCHi）和概率模型进行跨组织比较。通过建立标准化实验流程，研究人员成功从血液、淋巴器官和黏膜部位分离出单核细胞，采用10x Genomics平台进行测序，并运用多分辨率变分推断（MrVI）进行数据整合。
【多模态图谱鉴定跨组织免疫细胞】研究首先建立包含6大免疫谱系（T细胞、B细胞、NK/ILC、髓系细胞等）和34个亚群的参考图谱。通过UMAP可视化显示，黏膜部位（肺、肠道）细胞与血液/淋巴器官细胞形成明显区隔，证实组织微环境对免疫细胞的塑造作用。
【免疫细胞亚群组成具有组织特异性】T细胞分析揭示：CD4+ TRM细胞在肠道富集，CD8+ TN细胞主要分布于血液和淋巴结。髓系细胞中，肺泡巨噬细胞（高表达PPAR信号通路基因）为肺组织特有，而红髓巨噬细胞（表达SPIC、VCAM1）则特异性存在于脾脏。
【免疫细胞表型与组织强相关】通过差异表达分析发现13个特征性基因簇（C1-C13）。例如肠道驻留的TRM细胞高表达归巢受体CCR9和组织驻留标记ITGAE，而淋巴结记忆T细胞则富含干细胞样转录因子TCF7和LEF1。共识单细胞层次泊松因子分析（scHPF）进一步鉴定出淋巴器官特异的"干细胞样"模块和肠道特异的"组织驻留"模块。
【组织驻留免疫细胞表达特异性特征】深入分析发现：肠道TRM细胞低表达细胞毒性分子但高表达CCR9；肺巨噬细胞高表达脂代谢基因（TREM2、FABP4）；脾脏浆细胞独特表达整合素CD11c/CD18。这些特征反映了不同组织微环境对免疫细胞的功能重塑。
【跨组织免疫细胞随年龄变化】方差分解显示组织来源解释大部分转录变异（60-80%），年龄仅贡献1-5%。但特定细胞类型呈现显著年龄相关改变：1）肺巨噬细胞APOE-TREM2信号通路下调，伴随CD95表达增加；2）淋巴结记忆B细胞出现炎症基因（IL18BP）上调和BCR信号（RASA4）减弱；3）循环CD8+ TEMRA细胞中GZMK+衰老标志扩增。值得注意的是，这些变化具有组织特异性，如GZMK+特征在肺和肠道TRM细胞中未见升高。
【宿主因素和亚群异质性影响T细胞衰老】通过MrVI反事实分析发现：肺CD4+ T细胞随年龄出现细胞毒性（GZMH）下降而细胞因子受体（IL18R1）上调；肠道CD4+ TRM细胞中Th17特征（IL17A、RORC）减弱；淋巴结T细胞则显示调节性分子（CTLA4）减少和炎症标志（TNF）增加。CMV感染虽驱动特定GNLY+ T细胞扩增，但与年龄相关变化存在明显区别。
这项研究首次系统揭示人类免疫系统在全身各组织的分布规律和衰老特征，其重要意义体现在三方面：1）建立跨组织免疫图谱作为基础参考，助力疾病相关免疫异常的精准定位；2）阐明组织微环境对免疫细胞的主导塑造作用，为组织特异性免疫治疗提供依据；3）发现衰老相关变化具有明显的组织和细胞类型特异性，提示需要针对不同靶点开发抗衰老干预策略。特别是巨噬细胞中APOE-TREM2通路的年龄相关性下降，为理解老年人群肺部感染和肿瘤高发提供新视角，该通路激动剂在阿尔茨海默病中的临床试验经验或可转化应用于其他组织。研究采用的器官捐献者模型和多模态单细胞技术体系，也为未来人类免疫学研究树立了新范式。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
