综述：乳酸化修饰在癌症生物学中的作用：开启研究与治疗的新途径

这篇综述系统阐述了乳酸化修饰（lactylation）在肿瘤生物学中的多重作用机制，揭示了其通过整合表观遗传（H3K18la等组蛋白修饰）和非表观遗传调控（非组蛋白PTMs），驱动肿瘤代谢重编程（Warburg效应）、免疫抑制（TAMs极化、PD-L1上调）和微环境重塑的关键角色，为靶向乳酸-MCTs-LDHA-乳酸化轴（GPR81/p300/HDACs）的抗癌策略提供了新视角。

乳酸化修饰：连接代谢与表观遗传的癌症调控枢纽

引言

肿瘤的发生发展涉及基因突变、信号通路改变和微环境互作的复杂过程。近年研究发现，乳酸不仅是糖酵解的终产物，更作为信号分子通过新型翻译后修饰——乳酸化修饰（lactylation）调控肿瘤进程。2019年组蛋白乳酸化的发现，彻底改变了人们对乳酸生物学功能的认知。

乳酸代谢与肿瘤微环境

肿瘤细胞通过Warburg效应大量产生乳酸，其浓度在肿瘤微环境(TME)中可达10-30 mM。乳酸通过单羧酸转运蛋白(MCT-1/4)穿梭，形成"代谢共生"：缺氧区肿瘤细胞分泌乳酸，富氧区细胞通过MCT-1摄取乳酸用于氧化磷酸化(OXPHOS)。乳酸同时激活G蛋白偶联受体(GPR81)，通过PI3K/AKT通路促进血管生成和PD-L1表达。

乳酸化修饰的分子机制

乳酸化包括组蛋白（如H3K9la、H3K18la）和非组蛋白修饰。其"写入"酶包括p300/CBP和AARS1/2，"擦除"酶主要为HDAC1-3和SIRT家族。在肝癌中，CCNE2-K348la通过SIRT3去修饰抑制肿瘤生长；而结直肠癌中NSUN2-K356la通过m⁵C修饰形成正反馈环。乳酸化与乙酰化竞争相同位点，但动力学更缓慢（24小时达稳态），构成"乳酸时钟"调控M1-M2巨噬细胞转换。

癌症代谢重编程的驱动者

乳酸化通过多重机制促进代谢重编程：

1. 1.

   正反馈循环：在肾透明细胞癌中，VHL缺失→H3K18la→PDGFRβ↑→糖酵解↑→乳酸↑

2. 2.

   酶活性调控：ALDOA-K230/322la减弱与DDX17结合，维持肝癌干细胞特性

3. 3.

   表观遗传重塑：H3K18la通过YTHDC1稳定m⁶A修饰的NEAT1，激活脂代谢基因SCD

免疫微环境的调控开关

乳酸化深刻塑造免疫抑制性TME：

• T细胞：H3K9la通过IL-11/JAK2/STAT3通路抑制CD8⁺T细胞功能

• 巨噬细胞：乳酸诱导H3K18la上调METTL3，通过m⁶A激活JAK1/STAT3通路促进IL-6分泌

• Treg细胞：moesin-K72la增强TGF-βR1结合，激活SMAD3信号

治疗策略与展望

靶向乳酸化网络的治疗策略包括：

1. 1.

   代谢干预：LDHA抑制剂FX11、MCT-1抑制剂AZD3965

2. 2.

   表观调控：p300抑制剂A-485联合PD-L1阻断剂

3. 3.

   免疫协同：VB124抑制MCT-4增强PD-1疗效

   未来需探索乳酸化在转移中的时空动态，开发亚型特异性抑制剂，并整合单细胞多组学解析微环境异质性。

结论

乳酸化修饰作为代谢-表观遗传交叉调控的核心节点，为理解肿瘤进展提供了新范式。靶向这一通路有望突破当前癌症治疗的瓶颈，实现代谢重编程与免疫微环境的协同调控。