AI驱动多发性硬化症疾病进展重新分类：从传统分型到疾病连续谱的新范式

本研究针对多发性硬化症(MS)传统分型系统与疾病生物学特征脱节的问题，采用概率机器学习方法FAHMM，分析了包含8,000例患者、118,000次随访和35,000次MRI扫描的临床数据。研究揭示了MS的四个核心维度（躯体残疾、脑损伤、复发和亚临床活动），提出EME MS和晚期MS构成疾病连续谱，证实炎症状态是疾病进展的关键通路。这一数据驱动的分类体系为统一MS认知、优化治疗策略和加速药物研发提供了新框架。

多发性硬化症(MS)作为中枢神经系统慢性炎症性疾病，全球影响着290万患者。传统上依据临床表现将其分为复发缓解型(RRMS)、继发进展型(SPMS)和原发进展型(PPMS)三种亚型。然而这种分类存在明显局限性：首先，它基于症状而非病理生物学特征；其次，三种亚型间存在显著重叠，约40%RRMS患者会出现进展独立于复发的残疾恶化(PIRA)；更重要的是，这种分类无法准确预测疾病进展轨迹和治疗反应，严重制约了个体化治疗和药物研发效率。随着对MS病理机制认识的深入，学界逐渐认识到炎症和神经退行性过程在疾病全程共存，传统分类已不能满足临床和研究需求。

为解决这一关键问题，由Habib Ganjgahi和Dieter A. Häring领衔的国际研究团队在《Nature Medicine》发表了开创性研究。研究人员创新性地应用概率机器学习方法FAHMM，分析了来自Novartis-Oxford MS(NO.MS)数据库的8,023例患者数据（包含118,235次标准化临床评估和35,000余次MRI扫描），并分别在独立临床试验数据集(Roche MS，2,243例)和真实世界队列(MS PATHS，2,080例)中进行验证。研究采用潜在变量建模技术，通过贝叶斯信息准则确定最优状态数量，构建包含四个维度的马尔可夫转移模型，定量分析疾病状态间的转换概率。

关键技术方法包括：1) 采用概率因子分析隐马尔可夫模型(FAHMM)处理多模态临床和影像数据；2) 使用来自9项II/III期临床试验的标准评估数据（EDSS、T25FWT、9HPT、PASAT和系列MRI参数）；3) 通过70:30划分发现集和验证集，并在两个独立队列中进行外部验证；4) 应用贝叶斯加性回归树(BART)分析治疗对状态转换的影响。

研究结果部分的重要发现包括：

"四维度疾病特征模型"

通过潜在变量分析识别出定义MS的四个核心维度：躯体残疾（EDSS评分）、脑损伤（T2病灶体积和脑萎缩）、临床复发和亚临床放射学活动（钆增强病灶）。这四个维度相互独立又相互影响，共同构成了MS疾病进展的完整画像。

"八状态疾病演进图谱"

模型识别出八个特征性疾病状态，可分为四大临床元状态：早期/轻度/演进型(EME)MS（状态1-3）、无症状放射学活动（状态4）、临床复发（状态5）和晚期MS（状态6-8）。这些状态并非孤立存在，而是构成了从炎症主导到退行主导的连续谱系。值得注意的是，EME状态包含72%的RRMS患者，但也包含19%的SPMS和9%的PPMS患者，打破了传统分类界限。

"疾病演进动力学特征"

转移概率矩阵揭示了关键进展路径：患者从EME状态主要经由炎症状态（临床复发或亚临床活动）向晚期MS演进。直接由EME状态转为晚期状态的概率极低（<1%），而每次炎症事件都会显著增加进展风险（无症状活动→晚期概率11%，复发→晚期概率18%）。一旦进入晚期状态（EDSS≥4.5，脑体积显著减少），逆转概率不足5%，呈现典型的"单行道"特征。

"治疗响应模式"

疾病修饰治疗(DMT)可显著降低从EME状态转入活动状态的风险（相对风险降低32-45%），并通过阻断炎症介导的神经损伤累积，延长患者停留在EME阶段的时间。值得注意的是，在晚期状态中，无论初始诊断为SPMS还是PPMS，患者对现有治疗的反应率均显著降低。

"亚临床活动的关键作用"

研究发现超过90%的放射学活动不伴随临床症状，但这些"静默"的炎症事件与临床复发同样可导致脑损伤累积。状态4（无症状活动）患者平均携带3.34个钆增强病灶，其向晚期状态转化的风险是EME状态的3倍，凸显了常规MRI监测的重要性。

研究结论部分提出了颠覆性见解：MS应被视为从炎症主导到退行主导的连续谱系，而非传统认为的三种独立亚型。EME MS和晚期MS代表这个谱系的两极，其间通过炎症活动（无论是否产生症状）驱动疾病演进。这一发现得到了三个独立数据集的一致性验证，具有重要的临床转化价值：

首先，新分类系统解决了传统分型与治疗反应脱节的问题。数据显示"早期PPMS"与活动性RRMS在EME状态中高度重叠，这解释了为何部分PPMS患者也能从抗炎治疗中获益。其次，强调亚临床活动作为独立进展维度，为治疗靶点选择提供了新思路。最重要的是，取消SPMS与PPMS在晚期状态的区分，将简化临床试验设计并扩大治疗适应症人群。

研究者建议临床实践做出相应调整：将RIS（放射学孤立综合征）、CIS（临床孤立综合征）、RRMS和早期SPMS/PPMS统一归入EME MS范畴，重点控制炎症活动；将进展型MS统一归为晚期MS，研发针对神经退行过程的治疗策略。这一范式转变将促进MS从"症状描述型"分类向"机制驱动型"分类的转变，为个体化治疗时代的到来奠定基础。

该研究的创新性在于首次采用数据驱动方法重构MS分类框架，其构建的FAHMM模型不仅具有预测个体进展风险的能力（C-score=0.82），更重要的是揭示了传统分型系统掩盖的疾病本质特征。正如作者指出："FAHMM模型将MS重新定义为动态过程而非静态标签，这一转变堪比肿瘤学中从器官定位到分子分型的范式变革。"这一研究成果有望重塑MS的临床实践指南、临床试验设计和治疗策略选择，推动该领域进入精准医学新时代。