FBXL12通过m6A修饰调控小胶质细胞迁移抑制脊髓损伤后瘢痕形成并促进神经功能恢复

这篇研究揭示了FBXL12（F-box/LRR-repeat蛋白12）通过m6A（N6-甲基腺苷）修饰调控小胶质细胞（microglia）迁移和细胞骨架重组，显著抑制脊髓损伤（SCI）后瘢痕形成，促进轴突再生和功能恢复。研究发现m6A-FBXL12-MYH14轴通过K63泛素化调控肌球蛋白重链14（MYH14），使小胶质细胞呈现"无瘢痕愈合"表型，为临床治疗提供了新靶点。

摘要

脊髓损伤（SCI）后形成的瘢痕是轴突再生难以逾越的障碍。本研究通过多组学分析发现FBXL12是抑制瘢痕形成的有效靶点，其通过m6A修饰特异性促进小胶质细胞中FBXL12的合成。过表达FBXL12的小胶质细胞呈现均匀分布和"无瘢痕愈合"表型，使细胞外基质沉积减少70%，损伤中心轴突生长超过2.4 mm，显著改善运动功能。

引言

SCI导致患者感觉、运动和自主功能永久性障碍。中枢神经系统再生能力有限，缺乏有效临床治疗方法。瘢痕形成是限制神经再生的主要障碍。小胶质细胞作为常驻免疫细胞，在SCI后几分钟内激活，在损伤修复中起关键作用。m6A是mRNA最常见的转录后修饰，在多种神经系统疾病中发挥重要作用。

结果

m6A甲基化调控Fbxl12表达

通过LC-MS和转录组分析发现m6A是SCI中主要的mRNA修饰，Fbxl12是主要修饰靶点。免疫印迹和qPCR证实SCI后Fbxl12表达增加，m6A水平与Fbxl12 mRNA表达呈正相关。

FBXL12促进小胶质细胞迁移

免疫组化显示FBXL12主要在活化的小胶质细胞（IBA1⁺）中表达。体外实验表明MBP刺激通过m6A依赖的方式促进FBXL12翻译。敲除METTL3或YTHDF1抑制FBXL12表达。过表达FBXL12增强小胶质细胞迁移能力，细胞骨架重组明显，伪足数量和长度增加。

FBXL12治疗促进功能恢复

AAV-FBXL12递送显著减少胶原I（COL1A2）、纤维连接蛋白（FIBRONECTIN）和GFAP定义的瘢痕面积。56天后，5-HT⁺轴突穿过损伤中心生长超过2.4 mm，运动诱发电位（MEPs）振幅增加。空间转录组显示补体和凝血级联通路下调，神经元比例增加。

FBXL12通过MYH14调控细胞骨架

质谱分析鉴定MYH14是FBXL12结合蛋白。FBXL12通过K63泛素化稳定MYH14，促进细胞骨架重组。敲低MYH14可逆转FBXL12过表达引起的迁移增强。

讨论

本研究首次揭示m6A-FBXL12-MYH14轴在小胶质细胞活化中的调控作用。FBXL12过表达使小胶质细胞获得"抗衰老稳定"状态，减少炎症因子（CCL2/3/4）和补体分泌，为临床治疗提供新策略。未来可结合神经营养因子等联合治疗进一步提高疗效。

研究创新点包括：

1. 1.

   发现m6A修饰特异性调控小胶质细胞FBXL12表达

2. 2.

   阐明FBXL12通过K63泛素化MYH14促进迁移的机制

3. 3.

   确定伤后7天是FBXL12治疗的最佳时间窗口

4. 4.

   首次实现成年小鼠脊髓损伤后无瘢痕修复