综述：免疫衰老与癌症：分子标志、肿瘤微环境重塑及年龄特异性免疫治疗挑战

这篇综述系统阐述了免疫衰老（immunosenescence）如何通过11个分子标志（如基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传改变等）影响癌症进展，重点解析了衰老微环境中免疫抑制细胞募集、衰老相关分泌表型（SASP）和代谢重编程等机制，并探讨了针对老年患者的个性化免疫治疗策略（如ICIs、CAR-T）及其面临的T细胞耗竭等挑战。

免疫衰老的分子标志

免疫衰老作为年龄相关的免疫功能衰退现象，通过11个相互关联的分子特征驱动癌症发展。基因组不稳定性表现为衰老T细胞中微核（MNs）积累和转座子LINE1低甲基化，而端粒缩短（LTL）与HIV、肥胖等加速因素显著相关。表观遗传时钟（如IntrinClock）可精准预测免疫细胞衰老，其中CD8⁺T细胞向GZMK⁺亚型转化是典型特征。线粒体功能障碍通过mtDNA泄漏激活cGAS/STING通路，促发慢性炎症，而自噬缺陷（如T细胞中spermidine合成减少）加剧蛋白质稳态失衡。值得注意的是，衰老微环境通过IL-1β等因子诱导造血干细胞（HSC）髓系分化偏倚，导致淋巴细胞生成减少。

肿瘤微环境的重塑

衰老的肿瘤微环境（TME）呈现独特的免疫抑制生态。癌相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌GDF15和IL-6等SASP因子，经PI3K/MAPK通路促进肿瘤转移。衰老中性粒细胞（N_aged，CXCR4^hiCD62L^low）释放线粒体DNA构成促转移中性粒细胞胞外陷阱（NETs），而衰老巨噬细胞因TNF-α分泌减少导致抗肿瘤功能削弱。尤为关键的是，CD8⁺T细胞在衰老TME中分化为功能缺陷的T⁺⁺TAD细胞，其细胞毒性显著降低。单细胞测序揭示，这种异常分化与NK细胞减少导致的cDC1树突细胞招募缺陷密切相关。

年龄特异性免疫治疗挑战

尽管PD-1抑制剂在老年实体瘤中显示等效疗效，但老年胶质母细胞瘤患者因CD8⁺CD28^-T细胞积累而疗效受限。临床数据显示，老年患者免疫相关不良事件（irAEs）发生率更高（如胃肠毒性达38%），而联合IL-6R阻断可改善安全性。表观遗传干预（如HDAC抑制剂tucidinostat）通过抑制NF-κB通路逆转T细胞衰老，粪便微生物移植（FMT）则通过调节色氨酸代谢恢复HSC淋巴分化。值得注意的是，富含Bacteroides的肠道菌群型（E/AE）可增强老年患者对免疫治疗的敏感性。

未来方向

单细胞多组学技术（如scATAC-seq）正揭示CD8⁺T细胞衰老中NRF1结合减少导致的氧化磷酸化缺陷，而CD38⁺⁺近期胸腺迁出细胞（RTE）可作为胸腺衰老的生物标志物。针对神经-免疫-代谢轴调控（如下丘脑-胸腺轴）和性别差异（如雄性CD8⁺T细胞干细胞特性减弱）的研究，将为老年肿瘤免疫治疗提供新靶点。