综述：驱动肺癌发生发展的持续性谱系可塑性

这篇综述系统阐述了肺癌谱系可塑性（lineage plasticity）在肿瘤发生、进展和治疗抵抗中的核心作用，重点解析了转录因子（SOX2/NKX2-1）、表观遗传调控因子（EZH2/DNMTs）与微环境（TAMs/CAFs）的互作机制，为开发靶向谱系转换的联合治疗策略（如EGFR-TKI联合表观药物）提供了新视角。

肺癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤，其显著的异质性和复杂性源于肿瘤细胞独特的谱系可塑性特征。这种可塑性贯穿肺癌全程，从早期发生到转移耐药，成为驱动肿瘤进化的核心机制。

胚胎起源与早期发育

人类肺发育经历胚胎期、假腺期等五个阶段，形成近端气道基底细胞（KRT17⁺）和远端肺泡细胞（SFTPC⁺ AT2细胞）。单细胞测序揭示BASCs等前体细胞具有双向分化潜能，而小鼠模型显示KRAS^G12D突变需在特定谱系背景下才能诱发肿瘤，证实谱系约束是肺癌发生的先决条件。

基因组与表观调控

DNA甲基化（DNMT3A介导）和组蛋白修饰（H3K27me3/H3K4me3）构成表观调控网络。EGFR突变通过ERK通路激活干细胞相关增强子，而KRAS-LKB1共突变通过ROS-Wnt轴驱动鳞状转化。TP53/RB1缺失则通过EZH2介导的染色质重塑促进神经内分泌转化（如ASCL1⁺ SCLC）。

微环境驱动可塑性

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌TGF-β/IL-6等细胞因子，通过STAT3-ZEB1轴诱导EMT。缺氧环境下HIF-1α稳定激活Twist/MMPs，而酸性微环境通过乳酸化修饰SOX9增强干细胞特性。CAFs产生的IGF2则通过NANOG维持多能性状态。

临床转化挑战

液体活检技术（如ctDNA甲基化检测）可动态监测谱系转换，但当前灵敏度仅46%。靶向DLL3的双特异性抗体（如AMG757）在SCLC中显示疗效，而EZH2抑制剂联合免疫治疗可逆转表观沉默。未来需建立人源化模型（如类器官）和跨组学数据库，实现精准干预。

这种深度的谱系调控认知，将为肺癌的早期预警和靶向治疗提供全新范式。