综述：生物分子相分离在肿瘤发生发展中的调控机制与治疗靶点

这篇综述系统阐述了生物分子相分离（LLPS）在肿瘤发生中的核心作用，揭示了其通过动态组装无膜细胞器（BMCs）调控转录激活、基因组稳定性及信号通路（如Hippo/cGAS-STING）的分子机制，并探讨了靶向相分离（如BRD4/p53/SPOP）的创新治疗策略。

生物分子相分离：肿瘤调控的新范式

Abstract

生物分子相分离（LLPS）已成为细胞内空间组织和功能区室化的核心机制，其通过多价分子相互作用形成动态凝聚体（BMCs），参与无膜细胞器组装、信号通路协调和转录程序调控。在肿瘤中，BMCs的异常行为通过改变基因调控、代谢重编程和免疫应答等过程驱动癌症特征。

结构基础与调控因素

相分离的物理化学本质源于π-π堆积、静电吸引等多价相互作用驱动的自由能降低。关键结构元件包括：

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  无序区域（IDRs）：通过"黏附-间隔"模型介导弱相互作用，如FUS的芳香族残基突变可导致神经退行性蛋白聚集。

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  多结构域蛋白：如Nephrin/Nck复合物通过SH3-PRM重复模块实现信号传导的空间组织。

调控层面涵盖：

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  内在因素：蛋白浓度超过临界阈值时触发相变，如p53^Ser392磷酸化增强其DNA结合效率。

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  翻译后修饰（PTMs）：组蛋白乳酸化抑制cGAS相分离，促进肿瘤免疫逃逸；而USP49磷酸化增强DNA修复凝聚体形成，导致放疗抵抗。

癌症特征调控网络

1. 1.

   增殖与转移：FOXM1-ASPM相分离激活促癌基因；DDX21凝聚体促进结直肠癌EMT进程。

2. 2.

   基因组稳定：RNF168的SUMO化相分离调控DNA损伤修复效率，缺陷导致染色体异常。

3. 3.

   免疫逃逸：KAT8-IRF1相分离上调PD-L1；YTHDF3通过m⁶A识别降解HSPA13 mRNA增强免疫应答。

关键信号通路重塑

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  Hippo通路：TAZ与TEAD4的核相分离被LATS1磷酸化抑制，FBXL16通过降解LATS2促进YAP活化。

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  cGAS-STING：DNA触发的cGAS液滴形成被乳酸化破坏，导致先天免疫抑制。

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  p53通路：AARS1介导的p53乳酸化抑制其肿瘤 suppressor功能，β-丙氨酸干预可恢复活性。

治疗转化前景

临床策略呈现双向性：

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  促进相分离：如RQ诱导β-catenin胞质滞留抑制肝癌生长。

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  抑制异常凝聚：PROTAC降解BRD4破坏超级增强子（SEs），ET516溶解AR凝聚体逆转前列腺癌耐药。

挑战与展望

当前需解决相分离在体验证技术（如超分辨活细胞成像）与生理相关性（如肿瘤微环境异质性）的瓶颈。靶向BMCs的时空特异性调控将成为下一代抗癌药物开发的蓝海。