综述：微生物组与铁死亡在疾病中的交互作用：从机制到治疗

这篇综述系统探讨了微生物组（Microbiome）与铁死亡（Ferroptosis）在多种疾病中的交互机制，揭示了肠道菌群通过调节铁代谢（Fe2+/Fe3+）、线粒体功能（ROS）和脂质过氧化（LPO）等通路影响疾病进程，并提出了靶向该交互作用的治疗策略（如FMT、益生菌和中药），为疾病治疗提供了新视角。

微生物组与铁死亡的跨界对话

2 铁死亡机制

铁死亡是一种铁依赖性的新型细胞死亡方式，其特征是细胞内铁积累、活性氧（ROS）增加和脂质过氧化（LPO）。这种死亡方式在形态学上表现为质膜完整性丧失、细胞器肿胀等特征，与凋亡、坏死等传统死亡方式截然不同。铁代谢失衡是铁死亡的核心驱动力——通过转铁蛋白受体1（TFR1）和二价金属转运蛋白1（DMT1）摄入的铁离子（Fe²⁺）在细胞内催化芬顿反应，产生大量羟基自由基。线粒体作为铁死亡的主战场，其电子传递链泄漏的电子与氧分子反应生成超氧化物，经超氧化物歧化酶2（SOD2）转化为过氧化氢（H₂O₂），进一步加剧氧化应激。

3 微生物组：人体的"隐形器官"

人体微生物组是一个包含细菌、古菌、真菌等成员的复杂生态系统，其通过代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、胆汁酸BAs）与宿主进行对话。肠道微生物组通过"肠-器官轴"（如肠-肝轴、肠-脑轴）远程调控生理过程。例如，肠肝轴依赖胆汁酸循环，肝脏合成的胆汁酸进入肠道后不仅能抑制病原菌过度生长，还能通过法尼醇X受体（FXR）维护肠屏障完整性。而肠道菌群紊乱时，脂多糖（LPS）等毒素通过门静脉进入肝脏，激活库普弗细胞（KCs）中的Toll样受体4（TLR4），引发炎症风暴。

4 微生物组调控铁死亡的三大途径

4.1 铁代谢操纵

微生物通过分泌铁载体（如铜绿假单胞菌的pyoverdine）与宿主竞争铁元素。拟杆菌代谢产物脱氧胆酸（DCA）通过上调缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）促进DMT1表达，导致肠上皮细胞铁超载。更巧妙的是，牙龈卟啉单胞菌等口腔病原菌分泌的丁酸盐，能激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）介导的核受体共激活因子4（NCOA4）依赖性铁蛋白自噬，释放大量游离铁引发铁死亡。

4.2 线粒体功能干预

微生物代谢产物丙酸盐通过诱导线粒体损伤、分裂和线粒体自噬，促进急性髓系白血病（AML）细胞铁死亡。而来自大肠杆菌的代谢物bomidin则通过KEAP1/NRF2通路增强谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达，保护牙周膜干细胞免受铁死亡侵袭。这种双向调控如同精准的"分子开关"，取决于微生物的"善恶"属性。

4.3 脂质过氧化调控

具核梭杆菌通过上调GPX4增强结直肠癌（CRC）化疗耐药性，而普雷沃菌产生的丁酸盐则通过抑制转录因子3（ATF3）/SLC7A11轴耗竭GPX4，促进肺癌细胞铁死亡。更令人惊叹的是，幽门螺杆菌的细胞毒素相关基因A（CagA）能减少ACSL4表达，同时促进多不饱和醚磷脂（PUFA-ePLs）合成，这种"双管齐下"的策略重塑了细胞对铁死亡的敏感性。

5 疾病治疗的跨界合作

粪菌移植（FMT）通过重建肠道菌群生态，显著降低脑卒中患者的脑梗死体积和铁死亡水平。乳酸菌GG（LGG）通过产生SCFAs和抗氧化酶，在结肠炎模型中构建"抗氧化防线"。而中药精方颗粒则通过调控菌群-SCFAs-AMPK通路，抑制类风湿关节炎（RA）的脂质氧化应激。这些创新疗法犹如"微生物工程师"，正在改写疾病治疗范式。

7 展望

微生物组与铁死亡的对话为疾病机制研究开辟了新维度。未来研究需深入解析二者相互调控的时空序列，并解决人鼠种属差异的转化难题。这种跨界研究不仅需要"见微知著"的机制探索，更需要"纵横捭阖"的临床转化思维，最终实现从基础发现到临床治疗的完美跨越。