Nature：颠覆了蛋白质设计领域！一种新的开源人工智能平台

自去年发布以来，由 EPFL 开发的开源平台 BindCraft 已经颠覆了蛋白质设计领域。

蛋白质之间的物理相互作用影响着从细胞信号传导、生长到免疫反应等方方面面，因此，控制这些相互作用的能力对生物学家来说至关重要。研究人员已经利用神经网络帮助开发了一种名为“结合剂”的新型蛋白质，这种蛋白质能够与治疗相关的靶点结合，就像我们的免疫系统利用抗体结合病原体一样。但是，这些系统利用深度学习，根据氨基酸序列预测蛋白质的形状，因此需要计算机科学方面的专业知识。

“传统的结合剂发现方法需要筛选数以万计的候选蛋白质，这需要实验能力和计算专业知识，但并非每个实验室都能负担得起或拥有这些能力，” EPFL工程学院Bruno Correia领导的蛋白质设计与免疫工程实验室（LPDI）的博士生Lennart Nickel说道。“BindCraft的诞生源于我们想要开发一种更易于使用、用户友好的工具，只需测试少量蛋白质即可获得结合剂。”

EPFL 团队没有将氨基酸序列输入神经网络，并煞费苦心地筛选出最合适的结合物，而是与麻省理工学院的科学家合作，利用输入 Google DeepMind 的 AlphaFold2 系统的结构，根据一组所需的功能特性（例如与特定目标的结合）生成新结合物的序列。

逆向工程

“通过 BindCraft，我们从一开始就使用蛋白质结构预测网络对当前流程进行逆向工程，以生成具有我们所需特性的新型粘合剂，”博士生 Christian Schellhaas 解释道。

BindCraft 专注于少量结合剂设计，而非对大量候选物进行高通量筛选，从而提高了蛋白质设计的效率和大众化程度。该团队最近与瑞士、美国和荷兰的研究人员合作，在《自然》杂志上发表了他们的研究成果。

注重质量而非数量

在这项研究中，该团队验证了旨在与十几种生物技术和治疗分子相互作用的结合剂，这些分子包括用于将治疗基因递送至靶细胞的腺相关病毒 (AAV)、用于基因编辑应用的 CRISPR-Cas9 核酸酶以及某些常见过敏原。总体而言，实验表明，该团队的结合剂与预期靶标的平均成功率为 46%，从而有可能实现更佳的治疗控制。

“对于AAV，我们的想法是使用这些新型结合剂，使基因仅传递到特定的细胞和组织，同时最大限度地降低潜在副作用的风险。对于CRISPR-Cas9，我们的结合剂可以阻止其基因编辑活性，并阻止其在不该发生的时间和地点发挥作用，”第一作者、LPDI科学家Martin Pacesa解释说。

自去年秋天首次以预印本形式发布 BindCraft 以来，该平台已经得到了生物学界的迅速而热烈的欢迎，并引发了用户对修改和附加功能的要求。

“我们的工具被如此迅速地采用，这让我们感到惊讶——它甚至已经在工业界投入使用。用户的反馈极大地激励了我们继续开发方法。我们已经开始着手调整 BindCraft，使其适用于肽类等较小的治疗相关分子，”Pacesa 说道。