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这篇综述系统阐述了可逆的蛋白质翻译后修饰——S-棕榈酰化（S-palmitoylation）的分子机制及其在疾病中的调控作用。文章重点解析了由ZDHHC酶家族和APT/PPT去棕榈酰化酶构成的动态修饰循环，揭示了该过程通过调控蛋白质定位（如EGFR、STING）、代谢（如CD36、FASN）和免疫功能（如PD-L1、NLRP3）参与癌症、神经退行性疾病等病理过程，并探讨了2-BP、CMA等抑制剂在靶向治疗中的应用前景。
S-棕榈酰化的分子机制
作为唯一可逆的脂质修饰形式，S-棕榈酰化通过棕榈酸与蛋白质半胱氨酸残基形成硫酯键，由23种ZDHHC酶催化完成。这些酶具有保守的Asp-His-His-Cys（DHHC）锌指结构域，其活性依赖自身棕榈酰化（如ZDHHC3的Cys156）和辅助因子（如GCP16对ZDHHC9的稳定作用）。去棕榈酰化则由APT1/2、ABHD17等丝氨酸水解酶介导，形成从秒到小时的动态循环。
生理功能的多维调控
结构重塑：EGFR的C端棕榈酰化促进膜锚定，而Caspase-6的Cys264/277修饰通过构象变化抑制其活化。
时空导航：AMPA受体通过ZDHHC8介导的棕榈酰化从内质网转运至高尔基体，其去棕榈酰化则触发突触膜定位。
代谢开关：CD36的棕榈酰化状态（ZDHHC5催化/APT1去除）直接调控脂肪酸摄取，而MDH2的Cys138修饰增强线粒体呼吸。
免疫调控：STING在高尔基体的棕榈酰化是其多聚化和TBK1招募的关键步骤，而PD-L1的Cys272修饰通过抑制泛素化降解促进肿瘤免疫逃逸。
疾病关联与治疗策略
癌症
胶质母细胞瘤：ZDHHC8通过稳定SLC7A11增强铁死亡抵抗，而ZDHHC21突变导致β淀粉样蛋白异常积累。
乳腺癌：CLDN6-SREBP1-Ras通路抑制依赖棕榈酰化阻断，mtEGFR棕榈酰化驱动TKI耐药。
肺癌：CMA抑制ZDHHC20可阻断EGFR-PI3K-MYC信号轴。
神经系统疾病
亨廷顿病：ZDHHC17缺失导致突变HTT蛋白聚集，而ML348通过抑制APT1恢复轴突运输。
阿尔茨海默病：BACE1的棕榈酰化促进Aβ生成，SELENOK-CD36轴调控小胶质细胞吞噬功能。
代谢与免疫疾病
脂肪肝：ZDHHC3介导IRHOM2棕榈酰化促进炎症进展。
糖尿病：GLUT4的核周滞留与棕榈酰化异常相关。
克罗恩病：NOD2的膜定位依赖ZDHHC5/ABHD17平衡。
靶向干预前沿
2-溴棕榈酸（2-BP）作为泛ZDHHC抑制剂虽存在脱靶效应，但能显著降低PD-L1稳定性；双硫仑通过阻断NLRP3棕榈酰化发挥抗炎作用。新兴的CMA通过丙烯酰胺弹头实现选择性抑制，而TTZ系列化合物对ZDHHC2/15/17的特异性抑制为神经疾病提供新思路。
未来研究需解决ZDHHC底物冗余性难题，开发亚型特异性抑制剂，并探索棕榈酰化组学在精准医疗中的应用。这种动态修饰作为细胞信号的门控开关，其调控网络的解析将为复杂疾病治疗开辟新途径。
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