血浆代谢组学特征与机器学习预测脑年龄的关联研究：揭示APOE ε4基因型下的代谢调控机制

时间：2025年9月3日

来源：Aging Cell

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这篇研究通过核磁共振(NMR)技术检测17,770名英国生物银行参与者的249种血浆代谢物，结合多模态磁共振成像(MRI)和LASSO回归模型构建脑年龄预测算法，首次系统揭示了脂蛋白亚类(HDL/LDL/VLDL)、脂肪酸比例(LA/FA、SFA/FA)等64种代谢标志物与脑年龄间隙(BAG)的显著关联，并发现ω-6脂肪酸等4种代谢物与APOE ε4基因型存在交互作用，为阿尔茨海默病的早期代谢干预提供了新靶点。

引言

代谢组学作为新兴组学技术，在慢性疾病生物标志物发现中展现出独特价值。近年研究发现，血液代谢物与脑结构体积、白质完整性等神经影像特征密切相关，但代谢物与多模态脑年龄的关联机制尚不明确。本研究创新性地整合六种MRI模态（T1/T2*/静息态fMRI/弥散MRI/任务fMRI/T2-FLAIR）的1079个影像表型，通过机器学习构建更精准的脑年龄预测模型，重点探索APOE ε4基因型对代谢-脑老化关系的调控作用。

方法

研究纳入英国生物银行17,770名40-69岁无慢性脑疾病受试者，基线期采用Nightingale Health Ltd.的NMR平台定量249种血浆代谢物（含168种绝对浓度和81种衍生比值）。脑年龄通过LASSO回归模型计算，最优模型在验证集表现优异（MAE=3.232年，R²=0.690）。采用多变量线性回归分析代谢物与脑年龄/BAG的关联，并分层评估APOE ε4携带状态的影响。

关键发现

1. 代谢物与脑衰老的广泛关联

研究发现64种代谢物与脑年龄显著相关，77种与BAG相关，其中55种存在重叠。具体表现为：

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促衰老代谢物：小而密HDL(S-HDL)中的胆固醇(CHOL)、胆固醇酯(CE)、磷脂(PL)等（如S-HDL-CHOL的β=0.186，95%CI 0.103-0.270）；酮体（乙酰乙酸β=0.118）、酪氨酸和糖化蛋白(GlycA)
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神经保护代谢物：谷氨酰胺、载脂蛋白B/A1比值(ApoB/ApoA1)、VLDL/LDL中胆固醇占总脂比例（如VLDL-CHOL%的β=-0.22）

2. 脂肪酸平衡的核心作用

ω-6/总脂肪酸(ω-6/FA)和亚油酸/总脂肪酸(LA/FA)显示最强负相关（LA/FA的β=-0.333），而饱和脂肪酸占比(SFA/FA)则加速脑老化。值得注意的是，大颗粒HDL中磷脂占比(PL%/L-HDL)每增加1SD会使BAG增加0.25年。

3. APOE ε4的基因-代谢交互

在非携带者中鉴定出43种脑年龄相关代谢物，而携带者仅发现4种共性标志物：LA/FA、ω-6/FA、SFA/FA和PL%/L-HDL（交互作用p>0.05）。但二十二碳六烯酸(DHA)等ω-3脂肪酸与APOE ε4存在潜在交互趋势（未校正p=0.019）。