APOE基因型通过线粒体能量代谢调控衰老小鼠脑代谢组——揭示APOE2基因型抗阿尔茨海默病保护机制

本研究针对APOE基因型（APOE2/APOE3/APOE4）如何通过调控脑代谢组影响阿尔茨海默病（AD）风险这一关键科学问题，利用人源化APOE靶向置换小鼠模型和靶向代谢组学技术，揭示了APOE2基因型通过增强支链氨基酸（BCAA）三羧酸循环（TCA）利用率和改善线粒体功能，从而赋予神经保护作用的分子机制。研究发现APOE2/2基因型衰老小鼠脑内C5酰基肉碱（BCAA代谢产物）显著升高，同时人类APOE2/3携带者脑组织中β-氧化和BCAA代谢障碍标志物降低，为APOE基因型差异影响脑能量代谢提供了直接证据，对开发AD精准防治策略具有重要意义。

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其发病机制与载脂蛋白E（APOE）基因型密切相关——APOE4显著增加患病风险，而APOE2则具有保护作用。尽管APOE基因型对血液代谢组的影响已有较多研究，但其如何调控脑代谢组以影响AD进程仍是未解之谜。更关键的是，随着年龄增长，大脑能量代谢逐渐衰退，但不同APOE基因型个体对这种衰退的抵抗能力存在显著差异。这种差异是否源于基因型特异的代谢重编程？能否解释APOE2的保护机制？这些问题对理解AD发病机理和开发靶向干预策略至关重要。

为回答这些问题，Kamil Borkowski等研究团队在《Molecular Neurodegeneration》发表了突破性研究。研究人员采用人源化APOE靶向置换（TR）小鼠模型（APOE2/2、APOE3/3和APOE4/4），分别在3月龄（青年）、12月龄（成年）和24月龄（老年）三个时间点采集脑皮质样本。通过Biocrates P180靶向代谢组学平台定量分析了161种代谢物，涵盖酰基肉碱、生物胺、氨基酸、磷脂和鞘磷脂等关键代谢通路。同时整合了宗教 orders研究/记忆与衰老项目（ROS-MAP）队列的人脑前额叶皮层代谢组数据，进行跨物种验证。

关键技术方法包括：1）使用人源化APOE-TR小鼠模型模拟人类APOE基因型差异；2）Biocrates P180靶向代谢组学平台进行绝对定量分析；3）变量聚类分析降低数据维度；4）协方差分析（ANCOVA）评估年龄、基因型和性别交互效应；5）人类ROS-MAP队列数据验证小鼠模型发现。

APOE基因型影响小鼠脑支链氨基酸衰老模式

研究发现，APOE2/2基因型小鼠脑内支链氨基酸（BCAA，包括异亮氨酸Ile和缬氨酸Val）呈现独特的"先升后降"年龄变化趋势，而APOE3/3和APOE4/4基因型则表现为持续升高。更重要的是，APOE2/2老年小鼠的C5酰基肉碱（BCAA代谢产物）与BCAA前体比值显著升高，提示其BCAA进入TCA循环的效率更高。

APOE基因型调控奇数链酰基肉碱衰老模式

长链酰基肉碱（LCAC，C₁₂-C₁₈）随年龄增加而积累，中链酰基肉碱（MCAC，C₆-C₁₂）则减少，反映衰老过程中脂肪酸β-氧化功能下降。值得注意的是，APOE2/2基因型表现出最强的短链酰基肉碱（如C5）年龄相关性增加，进一步支持其增强的BCAA代谢能力。

人类APOE2/3携带者显示BCAA代谢特征

在ROS-MAP人脑队列中，APOE2/3基因型携带者的BCAA代谢障碍标志物（如戊烯酰肉碱C5:1、3-甲基戊烯二酸）水平显著低于APOE3/3和APOE3/4个体，与小鼠模型发现高度一致。

这项研究首次系统揭示了APOE基因型通过调控脑能量代谢影响AD风险的分子机制：1）APOE2基因型通过增强BCAA向TCA循环的碳流，在脂肪酸β-氧化功能随年龄下降时提供替代能量来源；2）APOE4基因型表现出更严重的能量代谢缺陷；3）人类和小鼠数据共同支持BCAA代谢是APOE2保护作用的关键介质。这些发现不仅为理解APOE基因型差异影响AD风险的机制提供了新视角，也为开发针对能量代谢障碍的精准干预策略奠定了理论基础。特别值得注意的是，该研究建立的人源化APOE-TR小鼠模型能够较好地模拟人类脑代谢特征，为后续研究提供了重要工具。未来研究可进一步探索APOE基因型与脑能量代谢调控的具体分子通路，以及如何通过饮食或药物干预BCAA代谢来模拟APOE2的保护效应。