靶向COX-1-PGE2-EP2R轴：阿尔茨海默病神经炎症调控的新策略与转化前景

本研究突破性发现组成型表达的COX-1（环氧化酶-1）在AD（阿尔茨海默病）微胶质细胞激活中的核心作用，通过5xFAD模型证实COX-1缺失可减少Aβ（β淀粉样蛋白）沉积并改善认知功能，揭示PGE2（前列腺素E2）/EP2R（EP2受体）-cAMP（环磷酸腺苷）信号轴是关键下游通路，为开发脑靶向COX-1抑制剂提供理论依据。

阿尔茨海默病（AD）长期以来被视为由β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化主导的疾病，但近年研究发现神经炎症才是推动疾病进展的"隐形引擎"。其中，被称为"管家酶"的环氧化酶-1（COX-1）在AD患者脑内异常活跃，却长期被科学界忽视。这项发表在《Translational Neurodegeneration》的研究犹如打开潘多拉魔盒，首次揭示COX-1通过前列腺素E₂（PGE₂）信号通路点燃神经炎症风暴的全新机制，为阻断AD进程提供了精准靶点。

研究团队采用多组学联合作战策略：通过单细胞转录组分析ssREAD和ROSMAP队列的人脑样本锁定COX-1的细胞定位；构建COX-1基因敲除（KO）的5xFAD小鼠模型验证功能；结合空间转录组和蛋白质印迹解析PGE₂/EP2R-cAMP-PKA-NF-κB信号级联；最后通过Morris水迷宫等行为学测试评估认知改善效果。

COX-1在AD中的时空表达特征

单细胞测序显示COX-1在AD患者和小鼠模型的微胶质细胞中特异性上调，且表达水平随疾病进展阶梯式增长。令人惊讶的是，这种变化在神经元和星形胶质细胞中几乎检测不到，暗示COX-1是微胶质细胞炎症反应的专属"开关"。

基因干预的全局效应

COX-1 KO小鼠展现出三重保护：海马和皮层Aβ斑块减少50%、NLRP3炎症小体活性降低、空间记忆能力显著改善。这证实抑制COX-1能同时打击AD的病理标志和功能损害，实现"一石三鸟"的治疗效果。

信号通路的分子侦探

研究人员像拼图般还原出完整信号链：COX-1催化产生的PGE₂结合EP2受体后，通过cAMP-PKA通路激活NF-κB，进而启动NLRP3炎症小体的组装。这一发现不仅解释为何传统COX-2抑制剂在AD临床试验中折戟，更指明EP2R拮抗剂可能是更安全的替代方案。

意料之外的神经递质关联

尽管未直接研究多巴胺（DA）系统，但数据暗示COX-1与DA信号存在神秘交汇——两者共享cAMP第二信使，且AD患者普遍存在DA能神经元退化。这为理解为何AD患者常伴情绪障碍提供了新视角。

这项研究的意义犹如在AD治疗领域投下"深水炸弹"：首先，它颠覆了COX-1仅是生理性酶的传统认知，确立其作为病理性靶标的地位；其次，阐明EP2R拮抗剂可规避传统非甾体抗炎药的出血风险，为临床转化指明方向；最后，揭示的神经炎症-多巴胺系统交叉对话，为开发"一药多靶"的联合疗法奠定基础。正如研究者Gilda Loffredo和Marcello D'Amelio强调的，未来需聚焦两个突破点：开发能穿透血脑屏障的高选择性COX-1抑制剂，以及在疾病更早期（如轻度认知障碍阶段）进行干预。这项研究不仅为AD治疗开辟新战线，更可能重塑整个神经退行性疾病的治疗范式。