综述：组织驻留T细胞促进体液免疫：走出滤泡辅助T细胞的阴影

这篇综述系统阐述了组织驻留性Tph细胞（T peripheral helper cells）在体液免疫中的关键作用，揭示了其与经典滤泡辅助T细胞（Tfh）在表型、功能及分化机制上的异同，重点探讨了Tph细胞在感染、肿瘤和自身免疫疾病（如SLE、RA）中的双重调控作用，为靶向干预提供了新视角。

在免疫学领域，组织驻留性T细胞正逐渐成为研究热点。这篇综述聚焦于一类特殊的CD4⁺ T细胞亚群——组织外周辅助T细胞（Tph），它们虽与经典的滤泡辅助T细胞（Tfh）共享部分特征，却在定位和功能上展现出独特性质。

1 经典B细胞滤泡中的T-B细胞互作

次级淋巴器官（SLO）中的Tfh细胞通过CXCR5-CXCL13轴定位于B细胞滤泡，其分化受Bcl6严格调控。在生发中心（GC）内，Tfh通过ICOS-CD40L共刺激信号和IL-21分泌，指导B细胞经历体细胞高频突变（SHM）和类别转换重组（CSR）。PD-1/PD-L1相互作用则作为质量控制机制，确保只有高亲和力B细胞被选择进入记忆B细胞或浆细胞池。

2 次级淋巴器官滤泡外区的T-B细胞成熟

在滤泡边缘区，初始T-B细胞相互作用可诱导B细胞分化为短寿命浆细胞或进入GC。值得注意的是，某些病原体（如沙门氏菌）感染会优先激活滤泡外途径，产生具有炎症特征的年龄相关B细胞（ABC）。在自身免疫背景下，这种通路可能导致高突变自身抗体的产生。

3 组织中的B细胞辅助者——Tph细胞

Tph细胞虽缺乏CXCR5表达，但具有PD-1^highCXCL13⁺的表型特征。它们通过分泌IL-21和IFNγ促进ABC和浆母细胞分化，这种双重细胞因子谱使其区别于经典Tfh。在定位机制上，Tph依赖CXCR3/CCR5等趋化因子受体迁移至炎症部位。

4 Tph细胞的分化调控

TGFβ通过抑制SATB1解除对ICOS的抑制，而I型干扰素通过拮抗AHR-Jun复合体促进CXCL13分泌。IL-2信号抑制和持续性TCR刺激共同塑造Tph特征。有趣的是，肿瘤突变负荷高的环境中，Tph相关基因显著上调，提示新抗原持续刺激对其分化的影响。

5 炎症组织中的T-B辅助细胞

在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，Tph频率与抗dsDNA抗体滴度正相关。类风湿关节炎（RA）患者的滑膜、干燥综合征患者的唾液腺中，Tph细胞均显示IL-21高分泌特征。肿瘤微环境中，CXCL13⁺ CD4⁺ T细胞通过招募B细胞改善预后，其基因特征与更好的无病生存期相关。

6 TLS中的T-B辅助细胞

三级淋巴结构（TLS）中的Tfh细胞保持CXCR5⁺Bcl6⁺特征，通过维持GC反应促进长效免疫保护。在流感感染模型中，TLS中的GC反应虽启动较晚但更持久，能产生针对异株病毒的交叉反应抗体。值得注意的是，Tfh细胞通过CXCL13分泌促进TLS扩张，但其形成需要基质细胞来源的淋巴毒素。

7 回忆应答中的T-B辅助细胞

组织驻留记忆B细胞的再激活呈现空间特异性：在TLS中依赖CD4⁺ T细胞帮助，而在肺泡中则更多由NK细胞通过固有免疫信号驱动。这种分区机制确保了对病原体再感染的快速防御。

这些发现不仅深化了对体液免疫调控的认识，也为相关疾病治疗提供了新靶点。针对Tph细胞的干预策略，可能在自身免疫病控制和疫苗设计领域产生重要影响。