MS4A6A/Ms4a6d缺陷通过破坏小胶质细胞神经保护功能并促进神经炎症加剧阿尔茨海默病模型病理进程

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中MS4A6A基因的调控机制展开探索，通过构建Ms4a6d缺陷的APP/PS1小鼠模型，首次揭示该基因缺失会削弱小胶质细胞对Aβ斑块的包裹吞噬功能，同时激活NF-κB通路加剧神经炎症。研究发现保护性SNP可上调MS4A6A表达，而基因缺陷导致斑块结构松散、突触损伤加重，为AD治疗提供了新的微环境调控靶点。

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其发病机制中β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与神经炎症的恶性循环一直是研究焦点。近年来全基因组关联分析(GWAS)发现MS4A6A基因多态性与AD风险显著相关，但具体机制尚未阐明。特别值得注意的是，这个特异性表达于小胶质细胞的基因在AD患者脑中呈现上调现象，这究竟是有害的病理表现还是机体的代偿反应？这个问题直接关系到以MS4A6A为靶点的治疗策略开发。

为破解这一科学难题，Hai-Shan Jiao、Peng Yuan等研究团队在《Molecular Neurodegeneration》发表了突破性研究成果。研究通过多组学联合作战：首先对73万人的GWAS数据进行荟萃分析，发现MS4A6A新SNP与脑脊液Aβ水平显著相关；随后利用CRISPR-Cas9构建Ms4a6d缺陷的APP/PS1小鼠模型，结合高分辨率显微成像、行为学分析等技术，系统解析了该基因在AD病理中的双重调控作用。

关键技术方法

研究整合了三大队列（UK Biobank、FinnGen和CABLE）的基因组数据，通过ELISA检测脑脊液生物标志物。构建Ms4a6d^-/-小鼠与APP/PS1杂交模型，采用立体定位微透析技术动态监测Aβ清除率。运用免疫荧光共聚焦显微镜定量分析斑块-小胶质细胞空间关系，RNA测序解析MS4A6A过表达后的转录组变化。

主要研究结果

MS4A6A SNPs调控Aβ病理与AD风险

通过大规模荟萃分析鉴定出rs646924等5个新SNP位点，其中保护性变异与脑脊液Aβ₄₂水平升高相关。基因编辑实验证实风险等位基因会降低MS4A6A表达，而Ms4a6d缺陷小鼠显示Aβ清除速率显著减慢。

Ms4a6d缺陷削弱小胶质细胞斑块响应

免疫染色显示MS4A6A特异性表达于人脑小胶质细胞。在动物模型中，Ms4a6d缺失使小胶质细胞对斑块的包裹率降低40%，吞噬标志物CD68⁺囊泡减少，导致斑块边界模糊、Thioflavin S荧光强度分布异常。

加剧淀粉样病理与神经毒性

缺陷小鼠多个脑区斑块负荷增加2-3倍，结构分析显示斑块中心到边缘的荧光衰减斜率降低，提示结构松散。Lamp1⁺轴突球体体积增大，突触后蛋白PSD-95表达下降，新物体识别测试显示认知缺陷加剧。

NF-κB通路异常激活

磷酸化p65免疫信号在Ms4a6d缺陷小胶质细胞中增强，伴随NLRP3炎症小体表达上调2.5倍及IL-1β分泌增加。有趣的是，星形胶质细胞过程也出现p65磷酸化增强，提示细胞间炎症信号的级联放大。

MS4A6A过表达的转录组特征

RNA测序发现851个差异表达基因，涉及吞噬作用、NF-κB抑制等通路。特别值得注意的是TREM2表达上调，这与临床发现的MS4A6A-TREM2共调控现象相呼应。

这项研究首次阐明MS4A6A/Ms4a6d通过"双闸门"机制调控AD病理：一方面通过JAK2/NF-κB轴抑制神经炎症，另一方面促进小胶质细胞的斑块响应功能。该发现颠覆了既往认为MS4A6A上调是病理标志的观点，揭示其实际是机体的保护性代偿。更重要的是，与TREM2等靶点不同，MS4A6A激活既能增强Aβ清除又不加剧炎症，这种"双赢"特性使其成为AD治疗的理想靶标。研究为开发精准调控小胶质细胞功能的治疗策略提供了全新思路，也为解释GWAS发现的AD风险位点提供了机制范式。