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为解决亨德拉病毒(HeV)和尼帕病毒(NiV)缺乏广谱疫苗的难题，研究人员通过结构引导的表位重构策略，在HeV-G蛋白中引入S586N单点突变，成功诱导出针对两种病毒的高效交叉中和抗体。该研究解析了14F8抗体-NiV-G复合物2.8Å晶体结构，发现β-螺旋桨6叶片9Å构象重排是产生交叉免疫的关键，为开发通用型亨尼帕病毒疫苗提供了新思路。
亨德拉病毒(HeV)和尼帕病毒(NiV)作为副黏病毒科中致死率高达75%的高致病性病原体，长期以来缺乏获批的人用疫苗。这两种病毒通过附着糖蛋白(G)与宿主细胞表面Ephrin B2/B3受体结合，但天然G蛋白仅80%的氨基酸同源性限制了交叉免疫应答。2022年澳大利亚发现的新型HeV-2变异株，以及马来西亚与孟加拉国流行的不同NiV毒株，更凸显了开发广谱疫苗的紧迫性。
现有疫苗策略如sHeV-G重组蛋白虽进入临床试验，但难以有效覆盖NiV。单克隆抗体如m102.4虽展现交叉保护潜力，但治疗窗口有限。该研究团队从14F8单抗这一独特切入点出发，这种抗体能特异性识别NiV-G上受体结合域附近的新表位，对NiV假病毒的半数抑制浓度(IC50)达0.18 ng/mL，却完全不结合HeV-G。通过解析14F8 Fab-NiV-G复合物2.8Å晶体结构，发现其重链与NiV-G形成1351.3Å2结合面，关键位点Asn586直接参与相互作用。
研究人员采用"表位移植"策略，在HeV-G中引入S586N单点突变。这一看似微小的改变引发β-螺旋桨6叶片发生9Å构象位移，重塑了分子骨架和溶剂可及表面。晶体结构显示，虽然突变的Asn586不直接接触14F8，但诱导相邻Asp585形成新的氢键网络。免疫原性实验证实，HeV-GS586N在BALB/c小鼠和食蟹猴中均能激发强力交叉中和应答：猴模型首免后14天，针对NiV-Bangladesh的抗体滴度较野生型HeV-G提升23.6倍；活病毒中和试验显示对NiV中和滴度增加4.7倍，同时保持对HeV的原有保护水平。
关键技术包括：
基于X射线晶体学解析14F8-NiV-G(2.8Å)、HeV-GS586N(3.3Å)及其复合物(3.2Å)结构
假病毒中和实验评估抗体效价
Luminex多因子检测系统量化受体竞争抑制
食蟹猴免疫模型验证交叉保护效果
研究结果：
14F8识别NiV-G独特中和表位
14F8通过重链CDRH3区域与NiV-G形成盐桥(Glu501-Lys75)和氢键网络，结合表位与Ephrin B2受体位点部分重叠。
S586N突变重构表位
ELISA和SPR证实HeV-GS586N获得14F8结合能力(KD=18.72nM)，假病毒中和实验显示突变体可被14F8有效抑制。
动物实验验证交叉免疫
食蟹猴免疫后，HeV-GS586N组对NiV的受体抑制效价提升17倍，血清竞争ELISA显示特异性诱导14F8类抗体。
结构机制解析
晶体结构揭示S586N诱导β-螺旋桨6叶片构象重排，重塑Asp585空间位置，形成类NiV-G的抗体结合凹槽。
该研究开创性地证明：单氨基酸替换可精确重构病毒表面免疫优势表位，且不破坏原有保护性表位。这种"最小化修饰"策略既保留了HeV-G的天然免疫原性，又新增了NiV交叉中和能力，为应对不断出现的病毒变异提供了可推广的设计范式。发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的这项成果，不仅为HeV/NiV通用疫苗开发指明方向，更为其他高变异病毒如HIV、流感病毒的疫苗设计提供了方法论参考。
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