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这篇研究揭示了缺氧通过诱导蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）在K134/K145位点的乳酸化修饰，增强其甲基转移酶活性，进而催化波形蛋白（vimentin）R64位点的不对称二甲基化（aDMA），驱动细胞骨架重塑和肿瘤转移。该研究阐明了缺氧-PRMT1-波形蛋白轴在癌症转移中的关键作用，为靶向PRMT1的抗转移策略提供了新靶点。
肿瘤转移是90%癌症相关死亡的主要原因，而缺氧是实体瘤的典型特征，通过诱导上皮间质转化（EMT）促进癌细胞扩散。波形蛋白（vimentin）作为III型中间丝蛋白，是侵袭性表型的标志物，其翻译后修饰（PTMs）在细胞骨架重编程中起关键作用。本研究揭示了缺氧诱导的PRMT1乳酸化修饰通过增强其甲基转移酶活性，催化波形蛋白R64位点不对称二甲基化（aDMA），驱动细胞骨架重塑和转移的分子机制。
缺氧显著增强A549非小细胞肺癌（NSCLC）和MDA-MB-231三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的迁移能力。免疫荧光显示缺氧诱导波形蛋白丝组装，而总蛋白水平不变。荧光漂白恢复（FRAP）和生化分馏实验证实缺氧增加波形蛋白动态性和可溶性。敲低波形蛋白完全阻断缺氧增强的迁移能力，体内实验显示波形蛋白缺失显著减少肺转移。
质谱鉴定波形蛋白R64二甲基化，该位点进化保守。构建R64K（甲基化缺陷）和R64F（模拟甲基化）突变体，证实R64是缺氧响应的主要甲基化位点。定制抗体验证R64 aDMA在缺氧下动态可逆升高，且与肿瘤分期和患者生存负相关。功能实验表明R64F突变体恢复细胞迁移和肺转移能力，而R64K突变体无此效应。
PRMT1与波形蛋白直接相互作用，缺氧增强两者结合。PRMT1过表达增加R64 aDMA，而催化突变体（E133Q/E142Q）无此功能。敲低PRMT1或抑制剂MS023阻断R64甲基化，破坏波形蛋白丝组装。KDM4A被鉴定为R64 aDMA的去甲基化酶，其缺失增加甲基化水平。
质谱发现PRMT1 K134/K145乳酸化修饰，缺氧显著增强该修饰。K134R/K145R双突变体丧失乳酸化响应，且无法恢复波形蛋白甲基化和丝组装。分子对接显示K134位于柔性环，乳酸化可能变构调节活性中心；K145位于底物通道入口，乳酸化可能调控底物进入。
筛选发现HDAC8缺失特异性增加PRMT1乳酸化，而过表达HDAC8抑制缺氧诱导的乳酸化。缺氧降低HDAC8蛋白水平，解除其对PRMT1的抑制。KAT7间接促进PRMT1乳酸化，但其与PRMT1无直接互作。
PRMT1敲低或MS023处理显著减少肺转移灶，且无显著毒性。临床数据显示TNBC中波形蛋白R64 aDMA与晚期分期和不良预后相关。
本研究阐明缺氧通过下调HDAC8解除PRMT1抑制，KAT7介导的K134/K145乳酸化增强PRMT1活性，促进波形蛋白R64甲基化，驱动细胞骨架重塑和转移。PRMT1抑制剂MS023展现治疗潜力，但需进一步开发亚型选择性抑制剂。该研究为缺氧-细胞骨架调控界面提供了新见解，具有重要转化意义。
（注：以上内容严格基于原文缩编，未添加非原文信息，专业术语保留英文缩写及符号格式。）
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