PRKN基因复合杂合结构变异在未确诊早发型帕金森病中的突破性发现及其全基因组测序诊断价值

时间：2025年9月1日

来源：Movement Disorders

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这篇研究通过短读长全基因组测序（sr-WGS）和纳米孔长读长测序（lr-WGS）技术，揭示了PRKN基因中罕见的复合杂合结构变异（SVs）——部分重叠的缺失和重复——是导致传统方法（如临床外显子测序CES和多重连接探针扩增MLPA）无法诊断的早发型帕金森病（EOPD）的关键遗传因素。研究在498例EOPD患者中鉴定出3例携带此类变异的病例（0.6%），并通过家系共分离分析验证了其致病性。该成果强调了全基因组测序在临床遗传诊断中的必要性，为精准医疗提供了新思路。

背景

帕金森病（PD）是第二大神经退行性疾病，60岁以上人群患病率达1%。PRKN基因双等位突变是早发型帕金森病（EOPD）的主要遗传病因，但约20%的典型病例仍无法通过常规方法（如MLPA和CES）确诊。PRKN基因位于基因组不稳定区域FRA6E，其外显子3-8为核心突变热点，易发生结构变异（SVs）。

方法

研究团队对498例经传统方法筛查阴性的EOPD患者进行短读长全基因组测序（sr-WGS），结合四类生物信息学工具（Manta、Lumpy、CNVnator、BreakDancer）进行结构变异检测。对阳性病例进一步采用牛津纳米孔长读长测序（lr-WGS）解析变异精确结构，并通过PCR验证断点。此外，分析了帕金森病进展标志物倡议（PPMI）数据库中851例样本的WGS数据以评估变异频率。

结果

1.
家系分析：
- •
  家系A：三名患者携带405 kb缺失（外显子2-4）与509 kb重复（外显子2-4）的复合杂合变异，分别来自父母。
- •
  家系B：两名患者存在133 kb缺失与15 kb重复（均涉及外显子3）的复合杂合变异。
- •
  散发病例：发现116 kb缺失（外显子3-4）与94 kb重复（外显子3）的组合。
2.
技术对比：sr-WGS可有效检测此类部分重叠的SVs，而lr-WGS能精确解析断点位置（如家系A缺失断点：chr6:162,154,938-162,560,715）。传统MLPA因仅检测外显子剂量变化而漏诊。
3.
临床特征：携带者均表现为典型PRKN-PD表型——早发（中位年龄31岁）、运动症状为主、左旋多巴反应良好且认知保留。
4.
人群数据：PPMI队列中未发现类似变异，提示其罕见性（发生率<0.6%）。