综述：共价双功能分子（CBMs）的研究进展与挑战

这篇综述系统阐述了共价双功能分子（CBMs）在靶向治疗领域的突破性进展，重点分析了其通过稳定共价键特异性结合靶蛋白（POIs）的设计原理、分子特性及反应效率，为攻克耐药性疾病、"不可成药"靶点和慢性疾病提供了创新策略。

ABSTRACT

共价双功能分子（CBMs）作为靶向治疗领域的新兴方向，通过独特的共价键结合机制实现了对特定蛋白质（POIs）的精准调控。这类分子能够克服传统药物在耐药性、靶点可及性和长效作用方面的局限，其设计核心在于巧妙整合反应性弹头与靶向配体，形成不可逆或长效可逆的共价修饰。

研究进展

自2001年以来，CBMs根据共价键形成对象可分为三类：靶向催化活性位点的I型、变构调节的II型以及蛋白-蛋白相互作用干扰的III型。其中，针对KRAS^G12C等"不可成药"靶点的CBMs通过丙烯酰胺弹头实现选择性共价修饰，显著提升了抗癌效果。在慢性炎症领域，BTK抑制剂的共价变体通过半胱氨酸残基结合延长了靶点占位时间。

挑战与创新

尽管CBMs具有高效性和长效性优势，但其脱靶风险与反应动力学控制仍是关键挑战。最新研究通过α-酮酰胺等可逆共价弹头设计，平衡了选择性与反应活性。此外，PROTAC-CBM联用技术为降解"难治性"靶点提供了新思路。

未来展望

随着化学蛋白质组学与计算化学的发展，CBMs在克服耐药机制、扩大靶点范围方面潜力巨大。如何精确调控共价反应时空特异性，将成为下一代CBM设计的核心命题。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。