长效松弛素类似物volenrelaxin对射血分数保留型心衰恶化的影响：一项随机对照II期临床试验

研究人员针对射血分数保留型心衰(HFpEF)患者缺乏有效治疗方案的临床难题，开展了一项国际多中心随机对照试验，评估长效松弛素类似物volenrelaxin对左心房功能、充血状态和肾功能的影响。研究发现低剂量(25mg)可改善左心房储器应变(+3.9%)，但所有剂量均导致NT-proBNP水平升高(+24.5%)和充血恶化，提示该药物可能加重HFpEF患者容量负荷。这项发表在《Nature Medicine》的研究为HFpEF治疗策略提供了重要循证依据。

心力衰竭是威胁全球健康的重大疾病，其中射血分数保留型心衰(HFpEF)约占半数病例。这类患者左心室收缩功能看似正常，却饱受呼吸困难、水肿等症状困扰，更棘手的是，目前针对HFpEF的有效治疗手段远不如射血分数降低型心衰(HFrEF)丰富。特别令人担忧的是，近期出现病情恶化的HFpEF患者，其左心房功能严重受损，常伴有心房颤动、慢性肾病和明显的容量负荷过重，这些特征使得他们可能对新型治疗药物产生独特反应。

在这样的临床背景下，松弛素(relaxin)这种肽类激素引起了研究人员的关注。作为RXFP1受体的天然激动剂，松弛素具有扩张血管、抗纤维化和抗炎等多重作用，还能增加肾血流量，这些特性理论上可改善HFpEF患者的血流动力学和肾功能。先前短期静脉输注松弛素的研究显示其可降低左心房压力，但48小时的短暂作用时间限制了临床获益。为此，科学家开发了长效松弛素类似物volenrelaxin，通过与血清白蛋白结合延长半衰期，实现每周一次皮下给药，为探索长期RXFP1受体激活的治疗潜力创造了条件。

这项发表在《Nature Medicine》的II期临床试验采用了多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，在10个国家的64个中心纳入332例近期发生心衰恶化的HFpEF患者。研究主要评估三种剂量volenrelaxin(25mg、50mg和100mg，每周皮下注射)对左心房储器应变(LA reservoir strain)的影响，这是反映左心房功能的敏感指标，与左心房压力和心衰预后密切相关。次要终点包括NT-proBNP水平、肾功能指标和安全性事件。研究采用混合效应重复测量模型进行统计分析，并设立独立终点委员会进行事件裁定。

研究结果显示，在26周时，25mg volenrelaxin组左心房储器应变较安慰剂显著改善3.9%，但50mg和100mg剂量未见类似效果。令人意外的是，所有剂量组均显示NT-proBNP水平升高，pooled分析显示26周时较安慰剂增加24.5%，提示充血状态恶化。同时，左心房容积指数增加，E/e'比值升高，血浆容量估计值增加，而血细胞比容和血红蛋白下降，这些指标变化一致指向容量负荷加重。肾功能方面，早期eGFR有所改善但26周时差异消失，且出现更多肾脏不良事件趋势。临床结局方面，volenrelaxin组心衰住院风险有增加趋势(HR=2.64)，心脏和肾脏严重不良事件发生率更高。

技术方法上，研究采用标准化的二维斑点追踪超声心动图评估左心房功能，通过中心实验室盲法判读确保质量。肾功能评估采用基于肌酐和胱抑素C的CKD-EPI公式计算eGFR。循环充血状态通过NT-proBNP、超声指标和血浆容量估算公式等多维度评估。患者报告结局采用堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)量化症状负担。

讨论部分指出，虽然低剂量volenrelaxin显示出改善左心房功能的信号，但整体上该药物加重了HFpEF患者的充血状态。研究者分析，松弛素作为强效血管扩张剂，可能通过激活肾素-血管紧张素系统引发钠潴留，抵消了直接的血管舒张益处。这与妊娠期生理性容量扩张的生物学特性一致，但不利于心衰患者的容量管理。值得注意的是，短期研究中观察到的肾功能改善未能持续，可能与进行性充血抵消了肾血管舒张效应有关。

这项研究具有重要的临床意义：首先，它否定了长期激活RXFP1受体通路在HFpEF治疗中的价值，为后续相关研究指明了方向；其次，揭示了血管扩张剂在HFpEF中的潜在风险，特别是对容量状态的影响；最后，研究采用的左心房应变等新型影像学生物标志物为HFpEF评估提供了新思路。尽管研究因早期终止而统计效能受限，但其多模态评估方法为未来HFpEF临床试验设计提供了范本。