Necdin缺失通过破坏SynGAP稳定性导致社交缺陷与突触功能异常的分子机制

来自未知机构的研究人员针对自闭症谱系障碍(ASD)和智力障碍(ID)相关蛋白SynGAP的翻译后调控机制展开研究。发现Prader-Willi综合征(PWS)相关蛋白Necdin通过SGT1-HSP90分子伴侣系统稳定SynGAP，其缺失导致小鼠前额叶皮层(mPFC)锥体神经元树突棘异常、突触可塑性失衡（mEPSCs增强/mIPSCs减弱）及社交缺陷，而病毒介导的Syngap1过表达可逆转表型。该研究揭示了ASD发病的新机制。

这项突破性研究揭示了Necdin-SynGAP分子轴在神经精神疾病中的关键作用。作为Ras GTP酶激活蛋白，SynGAP通过与PSD95相互作用调控突触后致密区的形态功能，其单倍剂量不足(SYNGAP1 haploinsufficiency)已知会导致自闭症谱系障碍(ASD)和智力障碍(ID)。研究团队首次发现Prader-Willi综合征(PWS)相关蛋白Necdin竟如同"分子胶水"，通过SGT1-HSP90这套细胞内的"蛋白质质检系统"维持SynGAP稳定性。

当小鼠脑中Necdin被敲除后，突触功能立即出现戏剧性变化：前额叶皮层(mPFC)锥体神经元的树突棘数量激增，成熟棘比例升高，电生理记录显示微型兴奋性突触后电流(mEPSCs)的频率和振幅双双提升，而抑制性电流(mIPSCs)振幅却显著降低——这种"兴奋-抑制失衡"正是ASD的典型特征。更令人振奋的是，用病毒载体在Necdin缺陷小鼠的mPFC特异性过表达Syngap1基因，就像按下"复位键"般神奇地逆转了社交障碍和突触异常。

这些发现不仅阐明了Necdin作为SynGAP"守护者"的全新角色，更开辟了通过靶向蛋白质稳态治疗ASD的新思路。该研究巧妙地将PWS与ASD这两种看似不相关的神经发育疾病通过共同的分子通路联系起来，为理解突触可塑性调控提供了崭新视角。