TMED10调控神经元Aβ42外泌的分子机制及其在阿尔茨海默病中的治疗潜力

阿尔茨海默病（AD）中Aβ42的异常外泌是致病关键。研究人员通过蛋白质交联联合免疫共沉淀技术，首次发现跨膜蛋白TMED10能直接结合Aβ42并调控其外泌。实验显示，TMED10敲除导致神经元内Aβ42蓄积，而过表达则显著缓解Aβ42毒性。在5×FAD小鼠模型中，脑靶向AAV递送TMED10可减少淀粉样斑块并改善认知，为AD治疗提供新靶点。

阿尔茨海默病（AD）作为一种神经退行性疾病，其典型病理特征是脑内淀粉样蛋白β（Aβ）的异常沉积。有趣的是，神经元不仅会内吞Aβ，还能通过外泌作用将其排出，但这一过程的分子开关始终成谜。最新研究采用甲醛交联蛋白复合体结合免疫共沉淀（Co-IP）与质谱分析，犹如"分子钓鱼"般精准捕获了与Aβ₄₂特异性结合的跨膜蛋白TMED10。

在神经元培养实验中，当科学家们用基因剪刀敲低TMED10时，细胞内的Aβ₄₂就像被堵住出口的货车般大量堆积；而AD患者大脑皮层中TMED10的表达量也显著降低，暗示其与疾病进程密切相关。更令人振奋的是，在神经元中过量表达TMED10后，外源性Aβ₄₂的神经毒性明显减弱。研究人员还设计了一个"特洛伊木马"策略——通过尾静脉注射能穿透血脑屏障的腺相关病毒（AAV），将TMED10基因递送到5×FAD转基因小鼠脑中。这些经过基因治疗的小鼠不仅大脑中的淀粉样斑块减少，在迷宫测试中也展现出更好的空间记忆能力，就像被擦除了记忆迷雾。

这项突破性发现揭示了TMED10作为Aβ₄₂外泌"分子闸门"的关键作用，为开发靶向TMED10的AD治疗药物提供了全新思路。不过科学家们也强调，要真正将实验室成果转化为临床疗法，还需要进一步探索TMED10调控外泌的具体分子通路。