GABAA受体α5亚型在精神病临床高风险和首发精神病患者中的可用性：一项[11C]Ro15-4513正电子发射断层扫描研究

本研究通过[11C]Ro15-4513 PET技术，首次在临床高风险(CHRp)和首发精神病(FEP)人群中系统评估GABAA受体α5亚型(GABAARα5)的分布特征。研究发现虽然海马区GABAARα5可用性无显著差异，但全脑及海马相关网络协方差模式存在显著异常，揭示了精神病谱系障碍中GABA能系统组织紊乱的神经生物学机制，为靶向治疗提供了新思路。

在精神病研究领域，γ-氨基丁酸(GABA)能神经传递障碍一直被认为是精神分裂症等疾病的重要病理机制。既往尸检研究发现精神分裂症患者海马区GABA能中间神经元减少，动物模型也显示海马GABA_A受体α5亚型(GABA_ARα5)密度降低与多巴胺系统异常相关。然而，这些发现是否适用于精神病发展早期阶段？临床高风险人群是否已出现类似改变？这些问题尚未得到明确解答。

为回答这些问题，Paulina B. Łuków等研究团队在《Molecular Psychiatry》发表了开创性研究。研究人员采用高选择性放射性配体[¹¹C]Ro15-4513和正电子发射断层扫描(PET)技术，结合创新的扰动协方差分析方法，对22名临床高风险个体(CHRp)、10名首发精神病患者(FEP)和23名健康对照(HC)进行了系统评估。

关键技术方法包括：1)使用[^{11C]Ro15-4513 PET进行全脑扫描，采用双组织室模型定量分析GABA_ARα5总分布容积(V_T)；2)基于健康对照组构建参考网络，通过扰动协方差分析评估个体分子协方差偏离；3)临床样本来自伦敦南部的早期干预服务队列，严格匹配人口学特征。}

主要研究结果

海马区[¹¹C]Ro15-4513结合

研究发现三组间海马GABA_ARα5可用性无显著差异(F(2,50)=0.25, p=0.78)，与部分既往精神分裂症研究结果不一致。但在FEP组中，海马结合与阴性症状呈负相关(r=-0.65)，提示临床症状可能与局部受体功能存在关联。

全脑GABA_ARα5可用性

混合ANOVA分析显示组间差异主要源于伏隔核区域，FEP组结合显著低于HC组(p=0.02)。值得注意的是，这一结果未通过多重比较校正，表明区域性改变可能较为局限。

分子协方差网络分析

通过1000次置换检验发现，与HC组相比：

• •

  CHRp组全脑协方差显著降低(p<0.001, Cohen's d=0.2)

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  FEP组降低更显著(p<0.001, Cohen's d=0.5)

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  海马特异性协方差异常在FEP组尤为突出(d=0.67)

结论与意义

这项研究首次揭示了精神病发展早期阶段GABA_ARα5系统的网络水平紊乱。虽然区域性受体可用性保持相对完整，但全脑特别是海马相关网络的分子协方差模式已出现显著异常。这些发现支持"精神分裂症是连接障碍疾病"的假说，为理解精神病病理生理提供了新视角：

1. 1.

   临床转化价值：提示靶向调节GABA_ARα5网络功能可能成为早期干预的新策略，而非单纯增加受体密度。

2. 2.

   方法学创新：建立的个体化协方差分析方法可推广至其他神经精神疾病研究。

3. 3.

   理论突破：弥补了动物模型与人类研究间的鸿沟，证实MAM大鼠中观察到的GABA能异常与人类精神病谱系具有相似网络特征。

该研究为精神病生物标志物开发提供了重要线索，未来需要扩大样本验证这些发现，并探索网络异常与临床症状进展的关系。特别值得注意的是，这种协方差分析方法或将成为识别高风险个体的有力工具，为精准预防开辟新途径。