t(14;19)易位慢性淋巴细胞白血病的临床与转录组特征：BCL3过表达驱动不良预后与靶向治疗新见解

本期推荐：研究团队针对t(14;19)(q32;q13)易位慢性淋巴细胞白血病（tCLL）的临床与分子特征开展多中心研究，通过转录组测序发现BCL3基因过表达激活BCR/PI3K-Akt通路并抑制凋亡，揭示BTK抑制剂相较Venetoclax方案更优的疗效，为罕见CLL亚型的精准治疗提供依据。

在慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）的精准医疗时代，复杂核型（Complex Karyotype, CK）的预后价值仍存争议，特定染色体异常对疾病的影响机制尚未明确。其中，t(14;19)(q32;q13)易位导致BCL3基因重排的CLL亚型（tCLL）极为罕见（发生率<1%），既往研究提示其可能与不良预后相关，但缺乏大规模临床与分子层面的系统验证。由于该易位涉及NF-κB信号通路的异常调控，且与免疫球蛋白重链（IGH）增强子并置驱动致癌基因表达，阐明其生物学特性对优化治疗策略具有重要意义。

本研究由欧洲CLL研究组织（ERIC）主导，联合全球23个中心，纳入101例tCLL患者，以540例无此易位的CLL患者（oCLL）作为对照，整合染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）、IGHV突变状态检测、TP53突变筛查及RNA测序（RNA-seq）等多组学技术，旨在全面解析tCLL的临床病理特征、转录组图谱及治疗反应模式。研究成果发表于血液学顶级期刊《Leukemia》。

研究团队通过以下关键技术方法开展探索：首先建立多中心队列（101例tCLL与540例oCLL），所有患者均经染色体显带分析（CBA）确诊；采用RNA-seq对25例tCLL、22例oCLL及9例健康供体B细胞进行转录组测序，使用DESeq2进行差异表达分析，并通过基因集富集分析（GSEA）、拓扑通路分析（SPIA）挖掘通路活性；利用Western blot验证BCL3蛋白表达，RT-qPCR和流式细胞术验证关键基因表达；统计分析涵盖生存曲线（Kaplan-Meier）、Cox回归模型及治疗反应评估。

患者特征

tCLL患者更年轻（中位年龄57岁），91%携带未突变IGHV基因，31.6%呈现BCR stereotyped subset#8，57%伴有12号染色体三体（+12），52%存在复杂核型（CK3）。与oCLL相比，tCLL具有显著更高的侵袭性特征（补充表S2-S3）。

t(14;19)易位具有负向预后影响

中位随访6.92年，tCLL的中位TTFT为1.92年（oCLL为6.94年，p<0.0001），中位OS为12.6年（oCLL未达到，p<0.0001）。即便在Binet A期或U-IGHV亚组中，tCLL仍显示显著更差的生存结局（图1C-F）。多变量分析中，t(14;19)独立于TP53异常或CK5，提示其作为独立风险因子（补充图S2）。

t(14;19)的治疗预测价值

接受FCR/BR（氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗/苯达莫司汀-利妥昔单抗）一线治疗的tCLL患者，中位下次治疗时间（TTNT）显著短于oCLL（3.98年 vs. 5.48年，p=0.0003）。Venetoclax为基础方案（Ven-based）的TTNT在tCLL中显著缩短（3年复发率33% vs. oCLL 0%，p=0.0235），而BTK抑制剂（BTKi）治疗组无显著差异（3年复发率0% vs. 12%，p=0.834），提示BTKi可能更适合tCLL（图2A-C）。

tCLL的独特转录组特征：增殖通路激活与凋亡抑制

RNA-seq分析揭示tCLL与oCLL及正常B细胞具明显差异转录谱（图3A）。BCL3 mRNA和蛋白均显著上调（LFC=0.9, p<0.001；图3B-C），其靶基因富集于过度表达集（p<0.001）。关键发现包括：

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  BCR信号通路基因（CD79B、BTK）上调；

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  免疫检查点基因PD-L1（CD274）和TIGIT下调，LAG3上调；

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  促凋亡基因BCL2L11（编码BIM蛋白）下调；

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  氧化磷酸化（OXPHOS）、E2F靶点通路激活，凋亡相关通路抑制；

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  PI3K-Akt、MAPK、T细胞受体信号通路通过拓扑分析确认为激活状态（图3H；补充图S4-S11）。

tCLL特异性基因签名与通路异常

相较于正常B细胞，tCLL独特下调凋亡调节因子和IL-2/STAT5信号成员，上调促增殖基因（如PAK1）。趋化因子信号和癌症蛋白聚糖通路仅在tCLL中激活（补充图S10-S11）。

BTKi相较Ven-based疗法延长TTNT

tCLL患者中，BTKi一线治疗TTNT未达到，显著优于FCR/BR（p=0.0062）和Ven-based方案（趋势p=0.058）。复发/难治队列中，BTKi中位TTNT为3.7年，优于化疗免疫疗法（CIT）（p=0.0253），Ven-based方案呈延长趋势但未达显著性（图4A-B）。

结论与讨论

本研究首次在大规模队列中系统证实tCLL是一种具有独特临床-分子特征的CLL亚型：患者年轻化、高比例U-IGHV/+12/CK、富集subset#8，转录组层面呈现BCL3驱动之BCR/PI3K-Akt通路激活、凋亡抑制（BCL2L11下调）及免疫微环境失调。其侵袭性临床过程独立于传统高危因素（如TP53异常），而治疗反应分析提示连续BTKi方案可能比限时Ven-based疗法更具优势，这为个体化治疗选择提供了依据。

局限性包括回顾性设计及Ven-based方案样本量较小，但转录组数据的鲁棒性强化了结论可靠性。未来需聚焦BCL3直接靶向抑制剂（目前处于临床前阶段）及联合免疫疗法（如LAG3阻断剂或CAR-T）的探索。本研究强调染色体核型分析在CLL分层中的必要性，并证明特定易位可作为精准医疗的生物标志物，推动罕见白血病亚型的机制与治疗研究。