纳武利尤单抗巩固治疗在不可切除III期非小细胞肺癌新辅助放化疗后的随机临床试验（CA209-7AL）取得突破性进展

针对不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在新辅助纳武利尤单抗（NIVO）联合化疗及同步放化疗（CCRT）后是否需巩固免疫治疗的临床难题，CA209-7AL研究首次通过随机对照试验证实：巩固性NIVO治疗可显著延长无进展生存期（中位未达到 vs. 12.2个月，HR=0.49, p=0.003），且安全性可控。该研究为优化局部晚期NSCLC的全程治疗策略提供了高级别循证依据。

肺癌长期占据全球癌症死亡原因的首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部病例的80%-85%。对于不可切除的III期NSCLC患者，传统标准治疗方案——同步放化疗（CCRT）后序贯度伐利尤单抗巩固治疗——虽能显著改善生存，但仍面临诸多挑战：部分患者因肿瘤负荷大、分期晚（IIIB-IIIC期），易在CCRT后发生早期进展或出现严重毒性反应，从而无法进入巩固免疫治疗阶段。此外，新辅助免疫联合化疗在可手术NSCLC中已显示出显著疗效（如CheckMate 816研究），但其在不可切除III期NSCLC中的应用价值，尤其是后续是否仍需巩固免疫治疗，尚不明确。

为了探索更优治疗策略，由中山大学肿瘤防治中心领衔的研究团队开展了CA209-7AL研究——一项随机、多中心、II期临床试验，旨在评估在不可切除III期NSCLC患者中，接受新辅助纳武利尤单抗（NIVO）联合化疗及CCRT后，继续使用巩固性NIVO对比观察的疗效和安全性。该研究结果近期发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

研究团队主要采用了以下几项关键技术方法：1）多中心随机对照试验设计，将合格患者按1:1随机分至巩固治疗组或观察组；2）采用新辅助化疗免疫方案（多西他赛+顺铂+NIVO）诱导治疗，后续接续同步放化疗（54-64Gy/12-16次）；3）通过影像学评估（RECIST v1.1标准）和肿瘤体积测量量化治疗反应；4）利用二代测序技术分析肿瘤突变负荷（TMB）及基因突变谱；5）建立平行真实世界研究队列（RWS）进行外部对照。

患者基线特征与治疗实施

2019年12月至2023年8月，共264例患者入组接受新辅助治疗，其中242例完成CCRT，最终172例被随机分至巩固NIVO组（n=86）或观察组（n=86）。两组基线特征均衡，中位年龄60岁，82.6%为男性，65.2%有吸烟史，51.5%为鳞癌，48.1%为IIIB期。此外，106例拒绝参与随机研究的患者纳入RWS队列，接受CCRT后巩固免疫治疗。

新辅助治疗反应

新辅助化疗免疫方案的客观缓解率（ORR）达65.5%，中位肿瘤体积从70.4cc降至22.5cc，显著减轻了肿瘤负荷，为后续CCRT的实施创造了有利条件。

CCRT疗效

CCRT后ORR进一步提升至84.3%，完全缓解（CR）率和部分缓解（PR）率分别为22.7%和61.6%。疾病进展多见于脑部（65%）。

巩固治疗的有效性结果

中位随访22.8个月后，巩固NIVO组的中位PFS尚未达到，观察组为12.2个月（风险比HR=0.49，p=0.003）。巩固组18个月PFS率达64.8%，显著高于观察组的42.3%。亚组分析显示，IIIB/IIIC期患者及新辅助治疗后达PR者从巩固治疗中获益更显著。总生存（OS）数据尚不成熟，但巩固组已呈现获益趋势（18个月OS率73.4% vs. 61.0%，HR=0.56, p=0.050）。

疾病进展模式

巩固组仅17.4%患者发生疾病进展，远低于观察组的47.7%。巩固治疗显著延缓了局部区域复发和远处转移，且多数患者进展后仍可接受挽救治疗。

安全性分析

新辅助阶段≥3级不良事件发生率为45.5%，以淋巴细胞减少（35.2%）最常见；CCRT期间≥3级事件发生率为40.9%。随机化后，巩固组与观察组的≥3级不良事件发生率分别为9.3%和4.6%，肺炎发生率相当（均为2.3%），支气管树毒性发生率分别为3.5%和2.3%。巩固组有1例因肺炎死亡。

真实世界队列比较

RWS队列中位PFS为15.7个月，显著低于巩固NIVO组（p=0.027），证明新辅助免疫治疗联合巩固方案优于传统PACIFIC模式。

生物标志物探索

高TMB（Tumor Mutational Burden）患者接受巩固NIVO后PFS显著延长（中位未达到 vs. 15.2个月，p=0.042）。EGFR激活突变及KEAP1突变可能与疗效较差相关。

研究结论与意义

CA209-7AL研究首次证实，对于经新辅助NIVO联合化疗及CCRT治疗后未进展的不可切除III期NSCLC患者，继续使用巩固性NIVO可显著改善PFS，且安全性可控。该治疗策略尤其适用于IIIB/IIIC期或对新辅助治疗反应良好的患者，其机制可能与肿瘤负荷降低及免疫系统激活有关。研究还提示，高TMB可作为预测巩固免疫疗效的潜在生物标志物。

本研究不仅为不可切除III期NSCLC提供了新的治疗模式，也深化了对免疫治疗时机和人群选择的理解。未来需进一步随访获取OS数据，并开展与PACIFIC方案的头对头比较研究。