阿片类药物通过mu-阿片受体（MOR）驱动胰腺肿瘤微环境中细胞外基质（ECM）重塑并促进肿瘤恶性进展

来自美国的研究团队针对胰腺癌患者广泛使用阿片类药物镇痛却与不良预后相关的现象，开展了阿片类药物对肿瘤微环境影响的研究。研究发现吗啡通过激活癌相关成纤维细胞（CAFs）中的MOR受体，显著促进胶原蛋白（如1a型和3a型）表达与ECM重构，诱导肿瘤基底样亚型转化并恶化生存预后。该研究揭示了阿片类药物除中枢镇痛外的外周促癌机制，为优化胰腺癌疼痛管理策略提供了关键依据。

胰腺癌作为致死率极高的恶性肿瘤（5年生存率仅13.3%），其特征性致密结缔组织增生性间质由癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）分泌的细胞外基质（extracellular matrix, ECM）蛋白构成。93%的胰腺癌患者存在癌痛症状，其中83%表现为中重度疼痛，致使75%的患者在不同疾病阶段需使用阿片类药物。这类药物主要通过mu-阿片受体（mu-opioid receptor, MOR）介导神经元超极化并抑制中枢疼痛传导，但其外周效应（如便秘）提示其对非神经组织的潜在影响。值得注意的是，临床研究已发现阿片类药物使用与胰腺癌等多种癌症患者生存期缩短相关。

研究团队通过小鼠模型发现吗啡处理会显著上调胶原蛋白及其他ECM相关基因表达。体外实验证实，采用药理抑制或基因敲低手段阻断CAFs中的MOR后，1a型和3a型胶原的RNA及蛋白表达均显著降低。形态学分析显示吗啡处理的肿瘤组织出现胶原纤维束增粗与成熟度升高，并伴随肿瘤分化程度下降——这些特征均与临床不良预后密切相关。研究者进一步构建了ECR相关吗啡诱导基因标签，该特征与基底样亚型显著相关，且在胰腺癌等多种肿瘤中预示更短的总生存期和无病生存期。

突破性发现是，胰腺肿瘤细胞与CAFs本身可表达内源性阿片肽前体，这些内源性物质同样能驱动CAFs的胶原蛋白表达。这表明即便在没有外源性阿片类药物的情况下，内源性阿片信号系统仍可能调控ECM重塑。研究最终提出：外源性与内源性阿片类物质通过激活CAFs中的MOR受体，共同驱动胰腺肿瘤微环境中ECM重构，进而促进肿瘤恶性进展与预后恶化。