活性氧（ROS）与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）协同驱动胰腺导管腺癌（PDAC）进展的机制与治疗潜力

来自美国的研究人员针对胰腺导管腺癌（PDAC）中活性氧（ROS）与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的相互作用机制展开研究，通过体内外实验证实ROS与NET形成呈正相关，MPO缺失可显著抑制肿瘤生长，并发现NETs影响肿瘤胶原重塑可能增强药物递送，为PDAC炎症监测和靶向治疗提供了新策略。

中性粒细胞作为先天免疫系统的关键效应细胞，通过产生活性氧（ROS）和释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）来对抗病原体。然而，ROS的持续升高和中性粒细胞介导的NETosis失调，已被证明与自身免疫性疾病、慢性炎症和癌症发展密切相关。在具有高度侵袭性和炎症特征的胰腺导管腺癌（PDAC）中，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）大量浸润肿瘤微环境，并通过增强ROS生成和NET释放来促进癌症进展、侵袭和转移。

本研究深入探讨了ROS水平与NET形成之间的相关性，并验证了ROS能否作为NETosis的替代标志物。通过使用L-012生物发光报告基因和NET测定技术，团队检测了在野生型（WT）和髓过氧化物酶缺陷（MPO^-/-）小鼠骨髓来源中性粒细胞中，由佛波酯和血小板活化因子诱导的ROS与NET释放。结果明确显示ROS与NET形成存在正相关关系。

在体内实验中，研究人员利用皮下、原位和自发性PDAC小鼠模型发现肿瘤组织中ROS水平显著升高，而在MPO基因敲除、NET形成关键酶肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）缺失，或经NET抑制剂羟氯喹处理后，ROS水平明显下降。从WT原位肿瘤小鼠分离的TANs表现出比MPO^-/-小鼠显著更高的ROS和NET释放。

为进一步验证TANs中MPO对PDAC生长的作用，研究者将PDAC肿瘤细胞与WT或MPO^-/- TANs以1:1比例共同注射至WT或MPO^-/-受体小鼠胰腺中。结果发现，添加WT TANs可恢复因MPO缺失而抑制的肿瘤生长，表明来源于TAN的ROS和NETs确实推动肿瘤进展。此外，TAN中MPO来源的ROS及NETs的缺失影响了原位肿瘤内部的胶原重塑，这可能有助于提高药物向肿瘤微环境的递送效率。

最后，在来自PDAC患者组织和血液分离的中性粒细胞中，ROS水平均较对照组显著升高，且ROS与NET形成呈强相关。这些结果不仅揭示了ROS与NETs之间存在双向调控关系，还突出了L-012在监测胰腺癌中ROS与NET相关炎症及肿瘤进展方面的应用潜力。