基因组学驱动的智能体模型揭示CAF诱导胰腺癌侵袭中表型转换的新机制

来自约翰霍普金斯大学等机构的研究人员整合单细胞测序与空间转录组数据，构建了新型智能体模型(ABM)，揭示胰腺癌(PDAC)中癌症相关成纤维细胞(CAF)通过分泌非扩散性基质诱导肿瘤细胞发生上皮-间质转化(EMT)并促进侵袭的机制，为靶向肿瘤微环境干预策略提供新见解。

研究人员通过数据驱动的单细胞分析与机制性数学建模的创新融合，揭示了癌症相关成纤维细胞(CAF)在胰腺导管腺癌(PDAC)侵袭中的关键作用。运用贝叶斯非负矩阵分解算法CoGAPS对PDAC单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据进行分析，发现上皮细胞中同时存在上皮-间质转化(EMT)和炎症特征的基因程序与CAF存在显著相关性，该发现通过类器官共培养实验得到验证。

为验证CAF通过该基因程序促进肿瘤细胞侵袭的假说，团队开发了新型智能体模型(ABM)软件，将细胞抽象为具有独立状态和行为规则的软件智能体。模型整合了基因组学分析结果：CAF分泌的非扩散性基质可诱导肿瘤细胞获得迁移能力并停止增殖。当将ABM应用于人类PDAC空间转录组数据时发现，基质驱动机制会在上皮样增生区域周围形成广泛的间质样区域，而细胞接触介导机制仅产生单细胞层宽的边界。与真实肿瘤结构的对比表明，CAF分泌基质驱动EMT的机制更符合临床观察，这一结论随后通过CAF条件培养基处理的类器官实验得到验证。

该研究开创了将ABM与基因组学、空间数据整合的研究范式，为解析肿瘤-间质相互作用提供了机制性验证平台，对制定PDAC进展拦截策略具有重要指导意义。