在血液肿瘤治疗领域，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法革命性地改变了难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的治疗格局。其中，靶向CD19的axicabtagene ciloleucel（axi-cel）疗法展现出显著临床效益，在ZUMA-1试验中实现53%的完全缓解（CR）率。然而，抗原逃逸成为制约疗效的关键瓶颈——约30%的初始应答者会出现CD19阴性复发，这类患者肿瘤细胞往往保留CD20表达，凸显双靶点干预的必要性。
为破解这一难题，Paolo Strati团队在《Nature Cancer》发表ZUMA-14试验结果，探索axi-cel联合抗CD20单抗（利妥昔单抗）的协同潜力。该研究基于巧妙生物学假设：通过同时靶向CD19和CD20抗原，可能减少选择性压力，降低抗原阴性逃逸风险。临床前研究已证实，利妥昔单抗可增强CAR-T细胞抗肿瘤活性，并有效遏制CD19抗原丢失导致的疗效衰减。
研究团队采用单臂II期试验设计，纳入26例化疗难治性LBCL患者。所有患者接受淋巴细胞清除化疗后，输注靶剂量2×106个/kg的axi-cel细胞，并联合6个周期利妥昔单抗治疗（375 mg/m2）。主要终点为研究者评估的CR率，次要终点包括缓解持续时间（DOR）、安全性及药代动力学特征。
关键技术方法包括：通过流式细胞术进行CAR-T产品表型表征；采用qPCR动态监测CAR-T细胞扩增；利用Gyrolab技术分析利妥昔单抗血药浓度；通过循环肿瘤DNA（ctDNA）测序评估微小残留病灶（MRD）；基于RNA测序开展肿瘤转录组分析；使用多重免疫分析平台检测血清细胞因子谱。
疗效结果
联合方案展现出卓越抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达88%，CR率73%，远超历史对照。中位DOR为26.0个月，46%患者在数据截止时仍持续缓解。
值得注意的是，27%的患者实现从部分缓解（PR）到CR的延迟转化（中位转化时间242天），且多数完成全部6剂利妥昔单抗治疗。生存分析显示中位总生存期（OS）未达到，24个月OS率72.9%，提示联合策略可能带来长期生存获益。
安全性特征
治疗相关不良事件（TEAEs）与axi-cel单药治疗一致，未发现新的安全信号。细胞因子释放综合征（CRS）发生率为96%，均为1-2级；神经系统事件发生率62%，其中15%为3级。所有事件均经标准管理方案缓解。尽管联合方案导致更持久的B细胞再生障碍（至12个月时92.9%患者未检测到B细胞），但3级以上感染发生率（23%）与ZUMA-1试验相当，提示临床可管理性。
药理学机制
CAR-T细胞扩增动力学与单药治疗相似，峰值浓度与肿瘤负荷标准化后，在CR患者中显著更高。利妥昔单抗暴露量（AUC
-5-133）与疗效正相关，CR患者中位AUC达2.38×10
7ng/mL×天，显著高于非CR组。
血清细胞因子分析显示白细胞介素（IL）-6、IL-10、干扰素（IFN）γ等显著诱导，但CRS相关细胞因子谱较历史数据更温和。
生物标志物探索
MRD监测显示，治疗第28天ctDNA阴性患者中88.9%实现持续缓解。MRD阳性对复发的阳性预测值随时间延长而增加（第28天87.5%，第5个月100%）。肿瘤转录组分析发现，持续缓解者基线肿瘤中自然杀伤（NK）细胞活性和细胞毒性相关基因集显著富集，提示天然免疫细胞可能协同增强利妥昔单抗的抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）。
研究结论强调，双靶向策略通过药理协同而非药代动力学干扰发挥抗肿瘤效应。尽管受限于样本量和单臂设计，ZUMA-14试验证实了CD19/CD20双靶向方案的可行性，为后续双特异性CAR结构（如KITE-363）开发奠定基础。该研究突破性在于将经典单抗与先进细胞疗法创新结合，通过多重机制抑制抗原逃逸，为B细胞恶性肿瘤治疗范式进化提供关键循证依据。
