摘要
亨廷顿病（HD）是由HTT基因CAG三核苷酸重复扩增引起的单基因神经退行性疾病。降低突变亨廷顿蛋白（mHTT）水平是延缓疾病进展的重要策略。口服剪接调节剂branaplam通过促进HTT mRNA伪外显子（PS50A）插入引入提前终止密码子，导致mHTT降解。临床前研究显示branaplam可降低HD模型中的mHTT水平，但动物实验提示外周神经毒性风险。
主要内容
背景与机制
HD的病理核心是突变HTT（mHTT）的神经毒性。branaplam最初为脊髓性肌萎缩症（SMA）开发，可调节SMN2基因剪接。研究发现其同样能调控HTT mRNA剪接：正常HTT mRNA包含67个外显子，branaplam诱导包含提前终止密码子的伪外显子嵌入，使mRNA被降解（图1）。动物实验表明，脑内mHTT降低30%–50%可能具有治疗意义，且脑脊液mHTT水平可反映脑内变化。
临床前研究：非人灵长类动物（NHP）验证
在食蟹猴中进行为期6周和39周的研究，评估branaplam的神经毒性风险。结果显示：
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剂量≥3 mg·kg−1（每周两次）时，血浆NfL水平早期（第4周）即升高，且与组织学损伤相关。
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39周研究中发现周围神经和脊髓轴索变性，与犬类实验一致。
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停药16–17周后NfL水平恢复，提示毒性可逆。
这些数据支持将NfL作为临床研究中神经毒性的早期生物标志物。
临床研究：VIBRANT-HD试验设计与结果
创新性设计
2b期VIBRANT-HD试验采用随机、双盲、安慰剂对照设计，计划纳入75例早期HD患者。研究采用阶梯式队列设计，起始剂量为branaplam 56 mg每周一次，并纳入多模式神经毒性监测（NfL、神经传导研究（NCS）、神经学检查等）。
安全性信号与早期终止
首队列21例接受branaplam治疗的患者中：
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85.7%（18/21）出现外周神经病变迹象（NCS异常、神经学症状或NfL升高）。
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71.4%的患者血清NfL升高（76.2%血清NfL升高，61.9%脑脊液NfL升高）。
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56 mg剂量下，脑脊液mHTT水平较安慰剂降低25.2%（第17周），达到预期药理目标。
药代动力学-药效学（PK-PD）模型显示，降低剂量虽可减少暴露量，但无法实现≥30%的mHTT降低。基于风险效益评估，研究于2022年12月提前终止。
安全性结果详述
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NfL动态变化：血清NfL在第9周开始升高，停药后普遍恢复。
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神经病变表现：52.4%患者腓肠神经感觉神经动作电位（SNAP）振幅降低≥50%，61.9%出现神经学检查异常。多数异常在1年随访期部分或完全缓解。
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影像学发现：branaplam组侧脑室容积短期内增加，但停药后增长速率与自然史队列（TRACK-HD研究）相当，全脑和尾状核容积无显著变化。
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不良事件（AE）：治疗相关AE发生率66.7%，严重AE（SAE）发生率14.3%，包括硬膜下血肿（2例）和前庭神经元炎（1例）。
疗效与生物标志物
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mHTT降低：branaplam组第17周脑脊液mHTT较基线降低26.6%（安慰剂组1.4%），证实靶点 engagement。
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剪接调控证据：血液中HTT伪外显子包含增加，验证药物机制。
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临床评分：统一亨廷顿病评定量表（UHDRS）各项评分无治疗相关变化，与疾病自然进展一致。
讨论与启示
本研究首次证明口服剪接调节剂可降低HD患者脑脊液mHTT水平，但神经毒性限制其临床应用。创新设计成功通过NfL等生物标志物早期识别毒性，体现转化医学价值。侧脑室容积变化可能源于野生型HTT降低对脑脊液动力学的影响，与其他HTT降低疗法（如反义寡核苷酸tominersen）现象一致。神经毒性机制可能与脱靶剪接调节有关，而非HTT降低本身。研究为开发更精准的剪接调节剂奠定基础，强调平衡疗效与安全性的挑战。
