Cancer Cell：新疗法化敌为友，以癌细胞的“保镖”为靶点

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在实体瘤中富集，并维持肿瘤微环境的免疫抑制状态。它们常表达FOLR2或TREM2。

西奈山伊坎医学院的科学家们近日开发出一种实验性免疫疗法，采用非常规策略来对抗转移性癌症：不直接攻击癌细胞，而是以巨噬细胞为靶点。

这项研究是在转移性卵巢癌和肺癌的临床前模型上开展的。研究成果于1月22日发表在《Cancer Cell》杂志上，为晚期实体瘤的治疗提供了一种新策略。

据研究人员介绍，这种疗法效仿著名的特洛伊木马，通过靶向肿瘤相关巨噬细胞进入肿瘤。最终结果是肿瘤卸下武装，打开大门，让免疫细胞进入并消灭癌细胞。

转移性癌症造成了绝大多数的癌症相关死亡，而肺癌和卵巢癌等实体瘤很难用现有的免疫疗法来治疗。研究人员指出，关键原因在于肿瘤会主动抑制其周围的免疫系统，在癌细胞周围筑起一座保护性堡垒。

第一作者、西奈山伊坎医学院的Jaime Mateus-Tique博士表示：“在免疫治疗中，我们一直无法突破这座堡垒的守卫。于是我们想：如果我们以这些守卫为目标，将它们从保护者变成盟友，以此为通道将一股强大力量引入堡垒内部，那会怎么样？”

研究团队设计出一种疗法，旨在特异性清除肿瘤相关巨噬细胞，同时保留正常巨噬细胞，从而将肿瘤从免疫抑制状态转化为免疫激活状态。

他们引入了表达IL-12的CAR-T细胞，通过靶向FOLR2或TREM2来清除肿瘤相关巨噬细胞，并对肿瘤微环境进行重编程。IL-12分子负责激活杀伤性T细胞。

研究人员采用这种CAR-T细胞来治疗患有转移性肺癌和卵巢癌的小鼠，发现效果显著：小鼠的生存期延长了数月，且多数小鼠被完全治愈。

为了探究肿瘤内部发生的情况，研究团队采用了先进的空间转录组学分析。结果表明，即使在CAR-T细胞数量减少后，anti-TAM CAR-T仍能持续重塑肿瘤微环境，促进CXCL9+免疫刺激性巨噬细胞和细胞毒性T细胞的扩增。

这一突破性进展使免疫疗法“不再依赖于抗原”，并有望治疗多种癌症，甚至包括传统上不适用于免疫疗法的癌症。研究人员表示，这种治疗方案同时成功治愈了肺癌和卵巢癌，凸显了其作为一种广谱癌症疗法的潜力。

共同通讯作者、伊坎基因组学研究所所长Brian Brown博士表示：“巨噬细胞存在于各种类型的肿瘤中，有时数量甚至超过癌细胞。它们之所以存在，是因为肿瘤将它们作为保护盾。令人兴奋的是，我们的疗法能够将这些细胞从保护性的转变为杀伤性的。我们成功化敌为友。”

研究人员强调，需要进行人体试验才能确定该方法对患者是否安全有效。这些研究结果不应被视为治愈方案，而应被视为一种新型免疫治疗策略的概念验证。

“这开辟了一条治疗癌症的新途径，” Brown博士谈道。“通过靶向肿瘤巨噬细胞，我们证明了这种方法可以抗击其他免疫疗法难以奏效的癌症。”

随着疗法逐步接近人体试验阶段，研究人员的目标是在确保安全性的前提下让疗效最大化。除肺癌和卵巢癌外，研究人员认为这种策略可作为未来CAR-T细胞疗法的基础——通过靶向肿瘤支持细胞而非单纯癌细胞来重塑肿瘤微环境。