引言
免疫系统对癌症的反应和自身免疫密切相关，这在免疫检查点抑制剂治疗引发的免疫相关不良事件（IRAEs）中尤为明显。大约40%接受此类治疗的癌症患者会出现IRAEs，且发生IRAEs或白癜风（一种自身免疫现象）的患者往往有更好的癌症预后。性别作为一个关键的生物学变量，在自身免疫和抗癌免疫的发病率及结局中扮演着决定性角色。本综述将聚焦于性激素和染色体差异如何导致自身免疫与抗癌免疫的性别二态性，并探讨年龄增长伴随的激素水平变化和染色体改变（如Y染色体丢失）对免疫反应的累积影响。理解这些差异将为开发新的免疫治疗策略铺平道路，以期在优化抗癌免疫的同时控制自身免疫反应。
性激素在整个生命周期中对自身免疫的影响
自身免疫病表现出显著的性别偏见，女性患者远多于男性。大约80%的自身免疫病患者为女性，其中干燥综合征、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮（SLE）、硬皮病、重症肌无力和类风湿关节炎（RA）的女性偏见最为突出。除了染色体和环境差异，性激素是免疫反应的重要调节因子。
青春期
青春期由下丘脑脉冲式释放GnRH启动，促使垂体释放LH和FSH，进而刺激性腺产生性激素。这一时期与SLE、多发性硬化（MS）、桥本甲状腺炎和格雷夫斯病等自身免疫病女性患病优势的出现相吻合。性激素通过影响中枢和外周免疫过程导致这种差异。
中枢免疫耐受
在胸腺中，发育中的T细胞（胸腺细胞）与胸腺上皮细胞（TEC）相互作用，经历阳性和阴性选择，确保功能正常的T细胞存活，而自身反应性T细胞被清除。TEC和胸腺细胞均表达性激素受体（ERα, ERβ, GPER1, AR, PR）。雌激素通过ERα和GPER1促进胸腺萎缩，而雄激素通过作用于TEC减少胸腺输出。重要的是，阴性选择的关键调节因子AIRE的表达受性激素调控。在青春期，雄激素增加胸腺髓质上皮细胞（MTEC）中AIRE基因表达，增强阴性选择，减少自身反应性T细胞。相反，雌激素通过ERα增加AIRE启动子区的CpG甲基化，降低其表达，从而削弱阴性选择，增加自身免疫风险。
成年期
在成年期，男性和女性分别经历其性激素的峰值水平。性激素对外周适应性免疫和天然免疫细胞群体具有性别特异性作用。
雌激素对T细胞介导的自身免疫的影响
雌激素对T细胞的作用具有背景依赖性。在结肠炎模型中，CD4+T细胞缺失ERα可减轻疾病严重程度，减少IFNγ+和IL-17A+CD4+T细胞，并增加调节性T细胞（Treg）。相反，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，MS模型）中，雌二醇通过ERα依赖性机制抑制CD4+Th1和Th17细胞分化，起到保护作用。在实验性自身免疫性甲状腺炎（EAT）中，ERβ的激活会通过与NF-κB直接相互作用，增加CD4+T细胞中IL-17和IL-21的表达，加重疾病。
雄激素对T细胞介导的自身免疫的影响
雄激素能通过上调蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型（PTPN22）来减弱T细胞受体（TCR）信号强度。雄激素/AR复合物可直接结合Ptpn22调控区的保守雄激素反应元件（ARE），增加其转录，从而负向调控T细胞活化。在过敏性气道炎症中，雄激素通过AR依赖性方式调节组蛋白H3K27Me3甲基化标记，改变谷氨酰胺代谢，使雄性Th17细胞较少依赖谷氨酰胺分解。此外，AR能增强Treg的抑制功能，并在过敏炎症中提高Treg/Th2比率。AR还能促进Foxp3基因座附近的组蛋白H4乙酰化，支持Treg功能。
妊娠期
妊娠期雌激素和孕酮水平显著升高，许多自身免疫病（如MS、RA）在妊娠晚期（激素水平最高时）症状缓解，产后加重。孕酮通常被认为是抗炎激素，能抑制CD4+Th1反应，促进Th2免疫偏移，并扩张Treg细胞，增强其抑制活性和IL-10产生，这对维持母胎耐受至关重要。
更年期与雄激素衰退期
女性更年期以雌激素和孕酮的突然丧失为特征，与免疫衰老和促炎细胞因子（如IL-1, IL-6, IL-17A, TNFα）水平升高相关。男性雄激素衰退期则表现为睾酮的逐渐下降，与男性自身免疫病（如Hashimoto甲状腺炎、SLE、MS、RA）风险增加相关。男性接受雄激素剥夺疗法（ADT）治疗前列腺癌也会增加患RA的风险。
性激素与癌症免疫反应
许多癌症在男性中死亡率更高，提示抗肿瘤免疫反应存在性别差异。免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用使得性激素对抗肿瘤免疫的影响成为研究热点。
雄激素作为抗肿瘤免疫的抑制因子
雄激素阻断疗法（ADT）能增加胸腺细胞性，促进近期胸腺 emigrants （RTEs）向肿瘤迁移。在ICI治疗中，雄激素阻断能增强CD8+T细胞的细胞毒性。雄激素/AR复合物可直接抑制Ifng和Gzmb等效应分子的转录。对祖细胞耗竭CD8+T细胞（Tpex）的研究显示，雄激素通过AR直接转录激活Tcf7（编码TCF1），促进Tpex表型，但同时损害其向具有肿瘤杀伤能力的细胞毒性效应细胞（Teff）的转化，从而削弱ICI疗效。此外，雄激素能诱导前列腺癌和膀胱癌细胞PD-L1表达，从而抑制NK细胞的肿瘤杀伤能力。
雌激素与抗肿瘤免疫
在黑色素瘤小鼠模型中，雌激素通过ERα信号促进巨噬细胞向免疫抑制性M2表型极化，与CD8+T细胞耗竭增加和ICI耐药相关。使用ER拮抗剂氟维司群可改善ICI反应。在4T1乳腺癌和CT26结肠癌模型中，卵巢切除术或氟维司群治疗能减少抑制性髓系细胞（如M2巨噬细胞、髓源性抑制细胞），增加肿瘤内效应T细胞（IFNγ+和GZMB+CD8+T细胞）。在MC38肝转移瘤和胰腺导管腺癌模型中，雌激素缺失/阻断与肿瘤内NK细胞和CD8+T细胞细胞毒性增加、M2巨噬细胞积累减少相关，并且氟维司群与抗PD-1联用显示出增强的疗效。
性染色体在癌症和自身免疫中的作用
性染色体补体差异也是免疫反应性别二态性的驱动因素。
Y染色体基因表达与丢失（LOY）
Y染色体基因如Kdm5d（组蛋白去甲基化酶）在男性结直肠癌（CRC）中高表达，与较差预后和转移相关，其缺失可通过间接影响CD8+T细胞区室改善肿瘤结局。肝细胞特异性Sry过表达与肝癌术后复发相关。LOY是男性细胞中最常见的克隆嵌合现象，与死亡率增加、心血管事件和年龄相关疾病有关。在心脏中，LOY巨噬细胞表现出异常分化和促纤维化TGF-β产生增加。在癌症中，膀胱癌细胞的LOY与CD8+T细胞功能失调和耗竭相关。Y染色体基因Kdm5d和Uty的缺失会促进肿瘤生长。并发于癌细胞和肿瘤浸润T细胞中的LOY与癌症患者较差的生存率相关。
X染色体失活（XCI）与逃逸基因
女性通过Xist介导的X染色体失活（XCI）进行剂量补偿，但仍有20%–30%的X连锁基因可从失活X染色体（Xi）逃逸表达，导致其在女性中表达更高。组蛋白去甲基化酶UTX（由X连锁基因Kdm6a编码，是XCI逃逸基因）在女性CD4+T细胞和小胶质细胞中表达更高，与MS的女性偏见相关。在胶质母细胞瘤模型中，女性更强的抗肿瘤T细胞反应与更高的UTX表达有关。另一XCI逃逸基因Kdm5c（编码组蛋白去甲基化酶Jarid1c）的过表达则能保护Th17细胞免受实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）转移。
Xist的非经典功能
Xist除介导XCI外，还具有非经典功能。Xist RNA可作为TLR7配体激活浆细胞样树突状细胞（pDC）产生I型干扰素，参与SLE发病。Xist与多种核糖核蛋白（RNPs）形成的复合物可作为自身抗体靶点促进自身免疫。
结论
近期研究在理解免疫性别差异的生物学基础方面取得了重大进展。认识到生命周期中性激素波动和体细胞染色体变化（如LOY）对免疫反应的累积影响，对于优化老年人、更年期/雄激素衰退期个体以及接受癌症治疗（如化疗、ICI）患者的免疫健康至关重要。随着免疫疗法在癌症和自身免疫病中的应用日益广泛，深入理解性染色体补体和激素水平与这些疗法的相互作用，将有助于最大化临床获益并最小化不良反应。
