摘要4567：一种新型的PARP7抑制剂通过激活免疫系统和抑制肿瘤自身的生长机制，展现出双重抗肿瘤作用

靶向PARP7的双重抗癌机制研究：化合物1通过抑制PARP7增强免疫应答并抑制肿瘤细胞增殖，在多种癌症模型中优于现有抑制剂RBN2397，为联合治疗提供新策略。

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摘要

PARP7（TIPARP、TCDD诱导的poly[ADP-ribose]聚合酶）是一种应激诱导的单ADP-核糖转移酶，在多种癌症类型中经常过度表达。PARP7表达升高与肿瘤进展、免疫逃逸以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成有关。在癌细胞中，PARP7通过单ADP-核糖化TBK1来负调节I型干扰素（IFN）信号通路，从而抑制核酸感知并减弱TME中的抗肿瘤免疫反应。药物抑制PARP7可以恢复IFN信号通路并增强免疫介导的抗肿瘤反应。除了免疫激活外，PARP7抑制还通过多种细胞机制发挥内在的抗肿瘤作用，最终导致肿瘤细胞生长受到抑制。总体而言，这些发现表明，与当前的免疫肿瘤学（IO）方法相比，靶向PARP7可能具有更优的治疗潜力，因为它将免疫激活与肿瘤内在调控相结合。在这项研究中，我们发现了一种新型的小分子PARP7抑制剂，称为化合物1，它具有双重抗癌机制。化合物1在生化检测中显示出对PARP7酶活性的强烈抑制作用，并显著减少了PARP7诱导的SK-MES-1细胞中的整体单ADP-核糖化（MARylation）现象，从而证实了其在细胞水平上的活性。从免疫肿瘤学的角度来看，化合物1在RAW-Lucia ISG细胞和多种癌细胞系中显著诱导了干扰素刺激基因（ISG）的表达。它还增强了多种免疫细胞的活化作用，在模拟TME的条件下效果尤为明显。化合物1在异基因肿瘤模型中表现出强烈的单药治疗活性，并与抗PD-1或标准化疗联合使用时实现了完全缓解（CR）。除了免疫调节作用外，PARP7抑制还通过多种细胞机制发挥内在的抗肿瘤作用。我们发现染色质相关的捕获机制是这些内在作用的主要驱动因素。相应地，化合物1在包括NCI-H1373在内的多种癌细胞系中表现出强烈的生长抑制作用，并在异种移植模型中显著抑制了肿瘤生长。值得注意的是，在这两种机制中，化合物1的活性与正在临床评估中的PARP7抑制剂RBN2397相当或更优。总之，我们的发现表明，PARP7抑制是一种有前景的治疗策略，它将免疫激活与肿瘤内在生长抑制相结合。这种新型PARP7抑制剂化合物1在多种临床前模型中一致表现出这种双重机制，支持其作为具有免疫介导和肿瘤内在抗肿瘤活性的下一代治疗候选物的潜力。

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Dajeong Kim, Iksoo Jang, Daehyeon Seong, Jeongyoon Shin, Kyu Hwan Kim, SeungHyun Song, Joon Yonug Hwang, Hong Sik Han, Kyung Seok Lee, Boram Lee, Soo-Jung Choi, Song-Yi Lee, Dae Young Lee, Jinhoon Jeong, Hojeong Hong, Haneol Kim, Jongho Cho, Ki Moon Ryu, Mi-Kyung Kim. 一种新型PARP7抑制剂通过免疫激活和肿瘤内在生长抑制发挥双重抗肿瘤作用 [摘要]。载于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第一部分（常规摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 4567。