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透明细胞肾癌（ccRCC）中UCHL1作为新型驱动分子，调控炎症通路和EMT促进肿瘤进展，其高表达亚组与BAP1突变、免疫微环境富集及不良预后相关，敲除可抑制肿瘤生长，开发特异性抑制剂具有临床转化潜力。
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌最常见的亚型，其分子和空间异质性显著，这导致了治疗抵抗性和临床预后不良。我们之前的研究已将UCHL1确定为侵袭性ccRCC的标志物，但其在肿瘤进展中的机制作用仍不清楚。为了进一步阐明UCHL1的功能，我们结合了67个肿瘤的单核RNA测序（snRNA-seq）数据、批量蛋白质组学分析以及空间分析方法，以评估分子覆盖度和空间特异性。通过精细化的肿瘤内在UCHL1分类，我们发现了一个以UCHL1 mRNA和蛋白质表达升高为特征的ccRCC亚群。该亚群占研究样本的19%，与BAP1突变、免疫浸润和不良预后显著相关。Xenium空间分析显示，UCHL1高表达的肿瘤与免疫炎症性肿瘤微环境（TME）有更强的相互作用，而UCHL1低表达的肿瘤则主要包含以内皮细胞和VEGF信号通路为主的免疫贫乏区域。此外，我们观察到同一肿瘤内不同亚克隆之间的UCHL1表达存在空间动态变化，反映了UCHL1高表达亚群内的肿瘤内异质性。功能研究表明，UCHL1的敲除和下调显著抑制了体外培养的ccRCC细胞以及细胞系衍生的异种移植（CDX）模型中的细胞增殖和肿瘤形成能力。药物抑制UCHL1可一致性地减缓ccRCC细胞系的生长。相应的细胞系蛋白质组学和翻译后修饰分析（包括磷酸化和泛素化）表明，UCHL1通过激活NF-κB调控炎症和上皮-间充质转化（EMT）等关键肿瘤促进途径。值得注意的是，基于RESL9患者来源的异种移植（PDX）模型对UCHL1抑制剂反应显著，表现出明显的肿瘤生长抑制效果。综上所述，这些发现证实UCHL1是ccRCC中的关键分子驱动因素和治疗靶点，支持以UCHL1为导向的单一疗法或联合治疗方案有望改善晚期ccRCC患者的预后。
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