摘要4570：HEC228032是一种口服可吸收的分子粘合剂类泛RAS（ON）抑制剂，具有极强的抗肿瘤活性

HEC228032作为新型口服pan-RAS抑制剂，高亲和力结合CypA及多种KRAS突变体（G12C/D/V等），显著抑制肿瘤细胞增殖（IC50<1nM），并在KRAS突变异种移植瘤模型中显示剂量依赖性肿瘤缩小及良好耐受性。

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摘要

背景：

RAS癌基因是人类癌症中最常发生突变的驱动基因之一，大约25%的恶性肿瘤与其相关，尤其在胰腺导管腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中发病率较高。目前已批准的RAS抑制剂主要针对KRAS G12C突变，但仍有大量患者存在其他类型的KRAS突变（如G12D、G12V、G13D、Q61R等）或NRAS/HRAS突变，这些患者尚未得到有效治疗。对这些抑制剂产生耐药性的情况进一步凸显了开发广谱泛RAS抑制剂的重要性。

方法：

通过HTRF结合试验评估了HEC228032与环孢素A（CypA）及KRAS突变体（G12C/D/V等）的亲和力，以及其对RAS-RAF相互作用的抑制作用。通过CTG试验在肿瘤细胞系中检测了其抗增殖活性，并在多种依赖KRAS的异种移植模型中研究了其药理动力学和抗肿瘤效果。

结果：

HEC228032对CypA和KRAS突变体（G12C、G12V、G12D等）具有较高的结合亲和力，并能有效抑制RAS-RAF相互作用。与RMC-6236相比，其在体外表现出更强的抗肿瘤活性，对多种RAS突变细胞系的抑制作用所需的浓度低于纳摩尔水平（IC50值）。在KRAS突变异种移植模型（包括PK59（G12D）、HPAC（G12D）和LU99（G12C））中，每日口服3-10 mg/kg的HEC228032可导致肿瘤体积呈剂量依赖性下降，且21天内的耐受性良好。此外，在小鼠、大鼠和比格犬体内，HEC228032的口服暴露量高于RMC-6236。

结论：

HEC228032是一种具有良好前景的泛RAS抑制剂，对多种RAS突变体具有强效的抗肿瘤活性，药代动力学特性优异，耐受性良好，为其临床开发提供了有力支持。

引用格式：

刘海旺，陈玲玲，孟阳阳，黄红，李明，康宁，冯亚辉，刘志婷，李静，林凯，张英俊。HEC228032：一种口服生物利用度的泛RAS抑制剂，具有高效的抗肿瘤效果 [摘要]。载于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第一部分（常规摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 4570。